不同维持剂量枸橼酸咖啡因对早产儿局部脑组织和肠道组织氧合影响的比较研究

赖淑华，陈荣，刘素佳，林云峰

早产儿由于呼吸功能发育不完全、肺表面活性物质缺乏等，易出现呼吸暂停、低氧血症、呼吸窘迫等，若未得到及时有效的治疗会危及生命安全。使用呼吸机辅助通气治疗能为患儿提供理想的呼吸支持，维持正常血氧饱和度，但长期使用呼吸机可导致早产儿脑损伤、慢性肺部疾病和坏死性小肠结肠炎（NEC）等疾病的发生率增加。枸橼酸咖啡因被广泛用于需要机械通气治疗的早产儿，以治疗及预防呼吸暂停，减少机械通气使用频率。临床上高维持剂量枸橼酸咖啡因可有效减少呼吸暂停次数和降低气管插管需求，但其亦可使患儿脑、肠道血流减少，进而导致脑缺氧损伤及NEC 的发生风险增加［1］。目前关于不同维持剂量枸橼酸咖啡因对早产儿脑和肠道氧合影响的研究较少。本研究旨在分析不同维持剂量枸橼酸咖啡因对早产儿脑和肠道氧合的影响，以期为临床选择治疗方案提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019 年1 月—2021 年1 月福建省妇幼保健院新生儿重症监护病房需要无创通气治疗的早产儿108 例为研究对象。纳入标准：（1）胎龄28～33+6周；（2）出生后24 h内出现呼吸窘迫并需要无创通气治疗。排除标准：（1）伴有染色体异常及严重的先天畸形者；（2）伴有先天性心脏病者；（3）伴有重度的出生窒息、重度贫血者；（4）伴有严重循环不稳定者；（5）伴有严重的脑损伤者；（6）消化道出血、穿孔者。采用随机数字表法将患儿分为低剂量组和高剂量组，各54 例。低剂量组中男25 例，女29 例；胎龄（30.6±1.8）周；出生体质量（1 333.3±288.0）g；治疗前平均动脉压（40.1±4.9）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；治疗前心率（142.0±14.6）次/min。高剂量组中男31 例，女23 例；胎龄（30.3±1.6）周；出生体质量（1 290.4±237.5）g；治疗前平均动脉压（40.1±4.9）mmHg；治疗前心率（139.0±16.6）次/min。2 组患儿性别、胎龄、出生体质量、治疗前平均动脉压、治疗前心率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经福建省妇幼保健院伦理委员会批准通过，患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 2 组患儿均接受常规经鼻双水平气道正压通气（BiPAP）联合枸橼酸咖啡因（生产厂家：意大利凯西制药公司；进口药品注册证号：H20181129）治疗。其中BiPAP 使用美国Carefusion 公司生产的婴儿无创呼吸机，设置吸入氧浓度（FiO2）为21%～40%，低压CPAP 水平为4～6 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），高压CPAP 水平为8～10 cmH2O，高压维持时间（Ti）为0.5～0.7 s，频率为20～30 次/min。治疗过程中，根据患儿呼吸情况随时调整呼吸机参数直至撤离呼吸机，目标为使经皮氧饱和度维持在90%～94%，血气分析指标在参考范围，如果病情恶化则予气管插管机械通气。2组患儿均在出生24 h 内使用首剂枸橼酸咖啡因治疗，其中低剂量组首剂药量为20 mg/kg，静脉滴注30 min，首剂给药24 h 后的维持药量为5 mg/kg，1 次/d，静脉滴注10 min；高剂量组首剂药量为20 mg/kg，静脉滴注30 min，首剂给药24 h 后的维持药量为10 mg/kg，1 次/d，静脉滴注10 min。撤离呼吸机后7 d 患儿如未发生无呼吸暂停则停止用药。

1.3 观察指标（1）局部脑、肠道组织氧合指标：在治疗前2 h 和治疗后2 h 使用近红外光谱仪（NIRS）（EGOS.600A，苏州爱琴生物医疗电子有限公司生产）监测患儿局部脑组织氧饱和度（CrSO2）和局部肠道组织氧饱和度（SrSO2），监测过程中每2 s 记录1 次数据，监测结束后导出数据，取平均值，并计算CrSO2/SrSO2。（2）临床疗效指标：记录患儿临床疗效指标，包括呼吸暂停次数、气管插管率、机械通气时间、枸橼酸咖啡因使用时间。（3）血气分析指标：使用美国GEM 血气分析仪（Premier 4000）检测患儿治疗前及治疗后血气分析指标，包括酸碱度（pH 值）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、动脉血氧分压（PaO2）。（4）不良反应发生情况：记录患儿不良反应发生情况，主要包括颅内出血、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）［2］、喂养不耐受［3］、心动过速（心率＞180 次/min）、高血糖、电解质紊乱、宫外生长迟缓（出院时体质量小于纠正胎龄的第10 百分位数）。

2 结果

2.1 2 组局部脑、肠道组织氧合指标比较 2 组治疗前CrSO2、SrSO2、SrSO2/CrSO2和治疗后CrSO2比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；高剂量组治疗后SrSO2、SrSO2/CrSO2高于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。低剂量组、高剂量组治疗后SrSO2、SrSO2/CrSO2分别高于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组治疗前后局部脑、肠道组织氧合指标比较（）

2.2 2 组临床疗效指标比较 高剂量组呼吸暂停次数少于低剂量组，气管插管率低于低剂量组，机械通气时间、枸橼酸咖啡因使用时间短于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组临床疗效指标比较

2.3 2 组血气分析指标比较 2 组治疗前pH 值、PaCO2、PaO2比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；高剂量组治疗后pH 值、PaO2高于低剂量组，PaCO2低于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。低剂量组、高剂量组治疗后pH 值、PaO2分别高于本组治疗前，PaCO2分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后血气分析指标比较（）

2.4 2 组不良反应发生率比较 2 组颅内出血、NEC、喂养不耐受、心动过速、高血糖、电解质紊乱、宫外生长迟缓发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 2 组不良反应发生率比较 ［例（%）］

3 讨论

呼吸窘迫在早产儿出生早期常见，主要原因包括新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿肺炎、短暂性呼吸增快、感染等，加上早产儿的肺和呼吸中枢未发育成熟，易伴发呼吸暂停甚至出现呼吸衰竭，因此很大部分早产儿出生早期常需要呼吸机辅助通气治疗。临床上除了采取呼吸机辅助通气治疗外，常使用枸橼酸咖啡因预防和治疗这些有呼吸暂停高危因素的患儿，以改善其通气功能，减少呼吸机的使用频率［4］。研究证实，枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停不仅安全有效，还能够缩短用氧时间和呼吸机使用时间［5］，改善早产儿神经系统预后［6］，且不需要常规监测枸橼酸咖啡因药物浓度，临床上已将枸橼酸咖啡因作为需要呼吸机辅助通气治疗的患儿的首选药物。然而关于枸橼酸咖啡因的最佳维持剂量［7］和其对内脏组织氧合的影响尚无一致结果［8-9］。虽然高维持剂量枸橼酸咖啡因可有效减少呼吸暂停次数和降低气管插管率［10］，但是高剂量枸橼酸咖啡因可引起大脑和肠动脉血管收缩，增加脑室周围白质软化、脑出血、NEC 发生风险［9］，并可增加心动过速、体质量不增加等不良反应，有必要进一步研究不同剂量枸橼酸咖啡因治疗的安全性和有效性。目前暂无使用NIRS 监测不同维持剂量枸橼酸咖啡因治疗后的脏器氧合情况研究。

NIRS 可以在床边实时、连续监测局部组织氧合情况，可用于监测脑组织［11］和肠道组织缺氧缺血情况以及预防NEC 发生情况［12］。本研究结果显示，2 组治疗前CrSO2和治疗后CrSO2比较无统计学差异，提示不同维持剂量的枸橼酸咖啡因对CrSO2无明显影响，考虑枸橼酸咖啡因虽可使脑动脉血管收缩，血流速度降低，但是脑血管自主调节功能的保护作用使CrSO2保持相对稳定。2 组治疗前SrSO2、SrSO2/CrSO2比较无统计学差异，高剂量组治疗后SrSO2、SrSO2/CrSO2高于低剂量组，低剂量组、高剂量组治疗后SrSO2、SrSO2/CrSO2分别高于本组治疗前，提示高维持剂量的枸橼酸咖啡因能更有效地改善通气功能，进而改善肠道代谢和氧合。在CrSO2稳定的情况下，SrSO2/CrSO2波动可反映肠道的氧代谢变化。高剂量组呼吸暂停次数少于低剂量组，气管插管率低于低剂量组，机械通气时间、枸橼酸咖啡因使用时间短于低剂量组；高剂量组治疗后pH 值、PaO2高于低剂量组，PaCO2低于低剂量组；低剂量组、高剂量组治疗后pH 值、PaO2分别高于本组治疗前，PaCO2分别低于本组治疗前，提示高维持剂量枸橼酸咖啡因可更好地刺激早产儿的呼吸中枢，并改善化学感受器敏感性和呼吸肌功能，从而改善肺泡通气和血气分析指标，达到更好的临床治疗效果。2 组颅内出血、NEC、喂养不耐受、心动过速、高血糖、电解质紊乱、宫外生长迟缓发生率比较无统计学差异，与其他研究结果一致［5，10］。

综上所述，高维持剂量（10 mg/kg，1 次/d）的枸橼酸咖啡因比低维持剂量（5 mg/kg，1 次/d）的枸橼酸咖啡因更有利于改善早产儿局部肠道组织氧合，并减少呼吸暂停次数和降低气管插管率，缩短机械通气时间及枸橼酸咖啡因使用时间，而不影响局部脑组织氧合，且安全性较高，值得临床推广应用。