急性白血病患儿住院期间感染性腹泻影响因素病例对照研究

陈琳，葛铮铮，张晓艳

（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 血液肿瘤科，上海200127）

作为儿童最常见的恶性肿瘤性疾病， 目前白血病的5 年无病生存率已有很大提高[1]。 然而在整个诊疗过程中， 患儿都可能经历治疗引起的各种不适或不良反应，其中腹泻就是最常见的症状之一[2]。Li R等对134 例急性淋巴细胞性白血病患儿的纵向调查，结果显示化疗前、诱导期、巩固期、维持期的腹泻发生率分别为1.5%、10.4%、9.0%、9.0%[3]。 作为肠道常见症状，白血病患儿的腹泻由诸多原因引起，包括化疗相关性腹泻、感染性腹泻、中性粒细胞缺乏性肠炎等[4-5]。其中各类病原体导致的感染性腹泻，又称急性胃肠炎，不但会造成白血病患儿脱水、水电解质紊乱，更会因细菌移位导致全身败血症、甚至脓毒血症性休克的风险，增加住院天数、危及患儿预后[6]。 由于现有文献未能明确区分各类腹泻， 因此尚无急性白血病患儿感染性腹泻及其影响因素的报道。 本研究拟分析急性白血病患儿住院期间感染性腹泻的现状及其影响因素，以期降低感染性腹泻风险、改善急性白血病患儿预后提供参考和依据。

1 对象及方法

1.1 研究对象 采用方便抽样法，选取上海市某三级甲等儿童专科医院2017 年7 月—2018 年7 月血液肿瘤科病房的急性白血病患儿作为研究对象。

1.1.1 纳入排除标准 纳入标准：（1）经骨髓穿刺病理诊断为急性白血病；（2）年龄为28 d 至18 岁；（3）家长理解并同意参与研究。 排除标准： 预期寿命≤30 d 的患儿。 感染性腹泻根据我国卫生部2001 年颁发的《医院感染诊断标准》（试行）诊断[7]，符合下述3 条之一即可诊断：（1）急性腹泻，粪便常规镜检白细胞≥10 个/ 高倍视野；（2）急性腹泻，或伴发热、恶心、呕吐、腹痛等；（3）急性腹泻≥3 次/d，连续2 d，或水泻≥5 次/d。 其中“急性腹泻” 次数定义为≥3次/24 h。 由主治医师根据标准明确诊断，同时排除慢性腹泻急性发作、非感染性因素，例如腹部肿瘤等疾病原因、化疗或抗菌药物等治疗原因、心理紧张等所致的腹泻。

1.1.2 样本量 使用PASS 软件估算不配对、 且病例数与对照组例数不等的样本含量。 参考文献[8]及专家意见， 设定α=0.05，β=0.10，P2=0.33，OR1=2.8，R=15， 选择双侧检验。 结果显示病例组至少为42例，对照组至少为630 例。

1.2 研究方法 回顾性分析2 组患者的临床资料，纳入患儿的一般资料，包括年龄、性别、身高以及体质量，参考相关文献[9-16]及儿童血液肿瘤护理专家意见，收集患儿住院期间血红蛋白水平、治疗史、住院所处季节及饮食类型。 血红蛋白水平为患儿发生腹泻当日数值（感染性腹泻组）或住院期间最低值（对照组），以重度贫血标准划分为2 级，即血红蛋白浓度＞60 g/L 及≤60 g/L。治疗史包含腹泻前（感染性腹泻组）或住院期间（对照组）有无使用阿糖胞苷、蒽环类药物、糖皮质激素及有无输血治疗。

1.3 资料收集方法 由研究者本人依据急性白血病患儿住院期间感染性腹泻临床观察表， 查询电子病历系统， 回顾性收集2017 年7 月—2018 年7 月所有符合标准的患儿的临床资料。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 分析数据， 计数资料采用频数、 构成比描述， 组间比较采用卡方检验；正态分布的计量资料采用X±S 描述，组间比较采用两独立样本t 检验；偏态分布的计量资料，采用M（P25，P75）描述，组间比较采用秩和检验；急性白血病住院患儿感染性腹泻的影响因素分析采用二分类Logisitic 回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 急性白血病住院患儿感染性腹泻影响因素的单因素分析 2017 年7 月—2018 年7 月共有1 341 例患儿符合标准，全部纳入本组研究。 其中，发生腹泻48 例，研究期间感染性腹泻发生率为3.58%。 以是否发生感染性腹泻为标准， 分为病例组（感染性腹泻组）（n=48），对照组（非感染性腹泻组）（n=1 293），比较年龄、性别、身高、体质量、血红蛋白水平、有无使用阿糖胞苷、有无使用蒽环类药物、有无使用糖皮质激素、有无输血治疗、住院所处季节及饮食类型，对急性白血病患儿发生感染性腹泻的影响。结果显示，不同性别的急性白血病住院患儿， 其发生感染性腹泻风险比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不同年龄、身高、体质量、血红蛋白水平、有无使用阿糖胞苷、有无使用蒽环类药物、有无使用糖皮质激素、有无输血治疗、 住院所处季节及饮食类型的急性白血病住院患儿，其发生感染性腹泻风险比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 急性白血病住院患儿发生感染性腹泻相关因素的单因素分析

续表1

2.2 急性白血病住院患儿感染性腹泻影响因素的多因素分析 以是否发生感染性腹泻为因变量（1=发生感染性腹泻，0=未发生感染性腹泻），单因素分析有统计学意义的10 个因素（年龄、身高、体质量、血红蛋白水平、有无使用阿糖胞苷、有无使用蒽环类药物、有无使用糖皮质激素、有无输血治疗、住院所处季节及饮食类型）为自变量，进行二分类Logistic回归分析。结果显示：急性白血病患儿住院期间发生感染性腹泻的危险因素为使用过阿糖胞苷 （P=0.001）、使用过蒽环类药物（P=0.002）、使用过糖皮质激素（P=0.009）、有过输血治疗（P＜0.001）、住院时处于夏季（P=0.012）以及非固体饮食（P＜0.001）；身高为其保护性因素（P＜0.001），见表2。

表2 急性白血病患儿发生感染性腹泻相关因素的二分类Logistic 回归分析（n=1 341）

3 讨论

3.1 急性白血病住院患儿感染性腹泻发生率为3.58%本研究结果显示，本组急性白血病住院患儿的感染性腹泻发生率为3.58%， 与以往国内外研究结果不同[3，17-18]。 冯芳茗等[17]对125 例住院癌症患儿的调查，显示腹泻发生率为16.8%；Ye 等[18]在中国大陆的调查显示，晚期肿瘤患儿腹泻发生率为16.6%；而Li等调查中[3]，134 例急性淋巴细胞性白血病患儿不同阶段的腹泻发生率为1.5%～10.4%。 研究结果之间的差异原因，首先是研究对象纳入标准不同，其次以往研究仅聚焦腹泻，但未明确区分各类腹泻。

3.2 急性白血病住院患儿感染性腹泻的影响因素

3.2.1 有过输血治疗 本研究结果显示，有过输血治疗是急性白血病患儿住院期间发生感染性腹泻的独立危险因素（OR=10.043，P＜0.001），即有过输血治疗的急性白血病患儿， 其住院期间感染性腹泻发生率是未有输血治疗的急性白血病患儿的10.043 倍，与国内外类似研究结果的基本一致[19-20]。 究其原因，输血会产生输血相关性免疫调节[21]，增加抑制性T 细胞活性，抑制天然杀伤细胞活性，使患儿更易感染[22-23]。本研究中的输血治疗指的是悬浮红细胞及血小板的输注，由此可证明患儿曾出现过重度或极重度贫血、血小板低下的情况。 贫血状态严重影响患儿的正常免疫功能，可增加感染及腹泻的发生率[11，24]。其次，血小板低下患儿易导致出血， 而出血会导致患者皮肤黏膜屏障破坏，为细菌生长繁殖提供良好的培养皿，以消化道表现尤为突出[25]。 因此有过输血治疗的患儿更易发生感染性腹泻。

3.2.2 使用过阿糖胞苷、 蒽环类药物或糖皮质激素

本研究结果显示，阿糖胞苷（OR=7.345，P=0.001）、蒽环类药物的使用（OR=4.004，P=0.002）是急性白血病患儿发生感染性腹泻的危险因素， 即使用过阿糖胞苷和蒽环类药物的急性白血病患儿， 其住院期间感染性腹泻发生率是未使用过这2 类药物的急性白血病患儿的7.345 和4.004 倍。与国内外类似研究结果的基本一致[26-27]。 究其原因，这2 类药物均为常见急性白血病患儿化疗药物， 其不良反应主要为骨髓抑制、感染及胃肠道黏膜炎等[28-29]。 胃肠道黏膜炎最常见的症状为腹泻[30]，而严重骨髓抑制阶段的患儿易引发各类感染症状[13，31]。糖皮质激素的使用是急性白血病患儿发生感染性腹泻的另一高风险因素（OR=3.669，P=0.009），即使用过糖皮质激素类药物的急性白血病患儿，其住院期间感染性腹泻发生率是未使用过糖皮质激素类药物的急性白血病患儿的3.669 倍。 与国内研究结果相似[11]。 究其原因，糖皮质激素是常用的免疫抑制剂之一，可削弱机体的抵抗力，或使体内隐性感染病灶扩展和播散，容易诱发病毒、细菌、真菌等感染[32-33]。 因此，使用阿糖胞苷、蒽环类药物或糖皮质激素会增加住院急性白血病患儿发生感染性腹泻的概率。

3.2.3 非固体饮食 本研究结果显示， 非固体饮食是急性白血病患儿发生感染性腹泻的危险因素（OR=6.210，P＜0.001）， 即食用非固体食物的急性白血病患儿， 其住院期间感染性腹泻发生率是食用过固体食物的急性白血病患儿的6.210 倍。 本研究中非固体食物指流质、半流质等，用于因高热、术后、口腔炎等问题难以进食固体食物的急性白血病患儿。与常规饮食的患儿相比，此类患儿的全身营养状况、胃肠道耐受度相对较差。同时与固体食物相比，非固体食物所含能量和营养素密度均不足[34]，属于过渡期膳食，更易加重患儿的营养不良。 然而，营养不良又易引发感染，对于胃肠道耐受度差的患儿而言，其首发感染部位可能表现在肠道， 因此会增加引起感染性腹泻的风险。

3.2.4 住院时处于夏季 本研究结果显示， 夏季是急性白血病住院患儿发生感染性腹泻的危险因素（OR=2.478，P=0.012）， 即住院时处于夏季的急性白血病患儿， 其住院期间感染性腹泻发生率是住院时处于非夏季的急性白血病患儿的2.478 倍。 与国内类似研究的结果相一致[35]。 究其原因，夏季空气湿度大，温度高，易导致发生主要引起腹泻的细菌、病毒在夏季大量繁殖[36]，易引发各类消化道传染病[37]。

3.2.5 身高 本研究结果显示， 身高是急性白血病患儿发生感染性腹泻的保护性因素（OR=0.971，P＜0.001），即身高越高，患儿越不易发生感染性腹泻。与国内研究结果一致。 富振英等[38]使用全国营养监测现场调查资料分析结果显示儿童腹泻的发生与身高呈负相关。 而格鹏飞等研究也发现生长迟缓的儿童发生腹泻的几率高于正常儿童[39]。 究其原因，身高是反应儿童生长发育、营养状态的重要指标，因此身高越高，生长发育及营养状态越好，越不易发生感染性腹泻。

4 对策

本研究结果显示，有过输血治疗、使用过阿糖胞苷、蒽环类药物、糖皮质激素、身高矮小、非固体饮食及住院时处于夏季的急性白血病患儿， 为发生感染性腹泻的高风险患儿。 建议医护人员：（1）加强评估高风险患儿（即使用过阿糖胞苷、蒽环类药物、糖皮质激素，有过输血治疗，身高矮小及非固体饮食的患儿）的粪便的性、质、量、腹部异常症状和体征及其他感染症状[40]，可由原来每日评估增加为每班评估，有异常时及时予以抗感染及止泻等对症治疗。（2）在夏季或温度、湿度较高的时期，保证环境温湿度适宜，有条件可采用新风系统或增加消毒频次， 以降低空气及环境中的致病菌的数量[41]。 减少外源性感染的机率，例如严格控制探视人员、要求所有陪护及探视人员进入病区后更换衣物及换鞋等措施以及强调使用流动水与肥皂洗手[42]，尤其是在餐前餐后及便前便后的手卫生[43]。 （3）对身高矮小及食用非固体食物的高风险患儿， 邀请营养团队及儿童保健团队共同参与， 确保患儿在基础疾病治疗的同时保证营养的充足，从而减少感染性腹泻的风险。加强对患儿及其家属预防感染性腹泻的健康宣教及相关饮食宣教，强调采取与年龄相适应的正常饮食[40]；对于婴儿应及时添加辅食，不改变其日常饮食习惯，不停止母乳喂养[43]，并保证患儿喂奶时的奶具清洁及配方奶的现配现用；同时指导家属记录膳食日记，由护理人员定期查看评估，及时发现可能存在的饮食风险。

5 本研究的不足

本研究主要的不足之处在于只选择1 家三级甲等儿童专科医院的患儿进行研究， 是否具有代表性尚不明确， 在今后的研究中可扩大研究对象的选择范围，更进一步进行相关研究。