中晚期原发性肝癌中医临床用药特点分析

黄雪 张树辉

原发性肝癌恶性为发病程度较高的肿瘤之一，治疗目标仍以延长患者生存期及减轻临床症状、提高生存质量为主。中医药在肝癌治疗中发挥着重要作用，多项临床研究均表明中医药在肝癌治疗过程中从多种途径发挥改善肝功能、减轻治疗的不良反应、提高疗效、延缓病情进展等功效。本资料通过对所收集患者的中医用药进行归纳整理分析，探求其中医临床用药特点，以期对其中医临床用药提供一定的启示，为抗肝癌新药的研发提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集、整理 2004年1月至2017年10月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肿瘤科病房的Ⅱ期及Ⅲ期（分别为108例及107例）原发性肝癌住院患者共215例，其中，男159例，女56 例；平均年龄（63.75±12.56）岁；纯中药治疗者79例，中药联合介入和（或）放化疗97例，综合治疗即术后进行中药联合介入和（或）放化疗39例。西医诊断标准和分期标准：参考《原发性肝癌的临床诊断与分期标准（2001版）》［1］。病例纳入标准：符合原发性肝癌的诊断和分期标准；完整的病史资料和中医方药；性别、年龄不限。病例排除标准：继发性肝癌患者；合并有其他脏器严重疾病者；出现严重并发症威胁生命或严重副作用者；治疗1个月内死亡者。

1.2 研究方法 采用回顾性研究方法，参考 2002 年高学敏主编的《中药学》教材、2006年上海科学技术出版社出版的《中药大辞典》，对中药名称进行规范化处理，并对其中数据做出统计分析。

1.3 统计学方法 采用SPSS 24.0软件对处方中的中药进行频次分析，计量资料以表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝癌中医临床常见用药及其性能分析 病例涉及处方215首，对药物名称进行规范化处理后，共涉及药味247味，对其使用频次进行统计，如表1；对所用247味中药的性能进行统计分析，四气归属见图1，五味归属见图2。

表1 原发性肝癌高频用药（次）

2.2 肝癌中医临床用药的类别分析 见表2可知，中晚期原发性肝癌中医临床用药中，补虚药使用最多，其次为清热药、利水渗湿药。接受不同治疗方法患者的中药类别见表3。

图1 常用药物的四气归属

图2 常用药物的五味归属

表2 肝癌中医临床用药类别分析

表3 接受不同疗法患者中医用药类别分析（次）

3 讨论

肝癌的病因病机复杂，尤其在中晚期，因多种治疗手段的参与，变证较多。癌症本身是一种消耗性疾病，邪侵日深，气血阴阳俱伤，加上患者多经手术、介入、放化疗中的一种或多种方法联合治疗，进一步戕伐正气，故基本病机以“本虚”为主。由表2可知，本院中晚期原发性肝癌患者以补虚药最多，占26.52%，其次为清热药、利水渗湿药。从图1、2可以发现所用中药的四气属性最多的依次为寒性药和温性药，五味归属最多者则依次为甘味和苦味，寒性药能清热解毒攻邪，温性药能补虚；甘味药具有补益作用，而苦味药则能清热泻火、燥湿而祛邪；皆体现了中晚期原发性肝癌治疗中以补虚清热抗癌为主的治疗原则。

不少研究从细胞层面、动物实验层面亦证实补虚药对肝癌治疗具有多方面重要作用。细胞增殖与死亡之间的失衡是肿瘤生成的主要原因之一，目前细胞死亡方式主要分为凋亡和坏死。肝癌具有高表达Fas淋巴细胞的特点，其与淋巴细胞膜上的Fasl结合，导致淋巴细胞自身凋亡，淋巴细胞作为机体主要免疫细胞之一，具有杀伤肿瘤细胞的作用。研究发现介入联合使用黄芪注射液组能明显降低外周血淋巴细胞Fas表达［2］。张云飞等［3］研究发现健脾扶正汤可使肝癌患者血清中CD4+/CD8+水平升高，而此类T淋巴细胞可损伤肿瘤细胞，以此发挥抗肿瘤作用。黄芪提取物黄芪皂苷可通过下调多重耐药基因1的表达而达到逆转肝癌多药耐药的效应［4］。破坏细胞周期机制可抑制肿瘤细胞增殖，从而抗肿瘤发生、发展。陆嘉璐［5］发现益气法通过将细胞阻滞于G2/M期抑制体外肝癌细胞生长。肝癌的增殖、转移与血管新生密不可分，血管内皮生长因子（VEGF）作为促进血管生成的重要因子，亦是中药抑制肝癌的一个重要作用靶点。肿瘤坏死因子（TNF）具有杀灭癌细胞的作用。刘东梅等［6］研究发现参芪扶正注射液联合索拉非尼组较纯索拉非尼组能更有效地缩小瘤体尺寸，且能使患者VEGF水平明显降低，而使TNF-α及TNF-γ水平明显升高。

病毒性肝炎是国内原发性肝癌患者最主要致病因素，隶属于“疫毒”范畴，辨证属湿热的邪气，基于此，中医治疗肝癌的常用清热解毒类药物。本院中晚期肝癌患者临床用药中祛邪抗癌药之首为清热药，位居所用药物种类的第二位。多位近现代中医家认为癌毒是肝癌的关键致病因素，亦多在扶正固本基础上加用清热解毒药以祛邪抗癌。凌昌全教授对于中晚期肝癌临证治疗常补虚辅以抗癌杀毒药，并研制了由具有清热解毒作用中药组成的三石猫胶囊用于肿瘤患者长期的治疗［7］。此外，针对湿热毒邪这一主要致病因素，祛邪药中利水渗湿药亦占较大的比例，同时因中晚期肝癌患者，多合并水肿、腹水、黄疸等临床症状，故需使用利水渗湿药攻其本亦治其标。

由表3可知纯中药治疗及综合疗法的患者用药均以补虚药最多，而中药联合介入或放化疗治疗的患者用药前三位依次为清热药、利水渗湿药、补虚药，说明此类患者多有湿热内蕴的病机特点。李海凤等［8］观察发现原发性肝癌患者经介入治疗的患者中医证型有向湿热蕴结证演变的特点。因此，此类患者临床上多用清热药，其次为利水渗湿药，同时不忘“本虚”之基本病机。靶向自噬抗肝癌是目前研究较多的一个抗肝癌机制之一。钱杨杨等［9］对靶向自噬抑制肝癌的中药研究进行了综述，发现靶向自噬抑制肝癌的中药提取物或单体所选药物多以清热解毒、扶正祛邪类为主，而复方中清热解毒类药使用较多，且扶正祛邪药及清热解毒药可通过多种分子机制达到自噬抗肝癌的作用。目前临床上大部分肝癌患者均是接受了介入或放化疗治疗，同时使用中医药治疗，由上可知，清热解毒类中药在肝癌的治疗中具有至关重要的作用。从表2可知，使用的清热解毒类中药中以半枝莲、白花蛇舌草出现频次最高。葡萄糖酵解活跃是恶性肿瘤的标志之一，而丙酮酸激酶是糖酵解的3个限速酶之一，在肿瘤细胞中主要以M型丙酮酸激酶2的形式存在，M型丙酮酸激酶1可转化为M型丙酮酸激酶2。半枝莲及白花蛇舌草单药均可降低Bel7402肝癌细胞对葡萄糖的摄取量和乳酸水平，其作用靶点之一可能是M型丙酮酸激酶［10］。Bcl-2家族包括抗凋亡基因如Bcl-2和凋亡基因如Bax，而IL-6可通过调节凋亡相关基因Bcl-2、Bax等从而对肝癌细胞的凋亡产生抑制作用。白花蛇舌草能通过下调IL-6活性，进而使肝癌细胞凋亡［11］，又可通过调控P13K/Akt信号通路的相关蛋白抑制肿瘤血管新生，抑制肿瘤增长及侵袭［12］。近几年来大量实验研究中药抗肿瘤的分子机制，中药活性成分作为抗肿瘤的主要物质则是研究重点。如本院常用的清热解毒药半枝莲、白花蛇舌草、石见穿等的共同有效活性成分熊果酸、木犀草素等，目前不少实验研究其对肝癌细胞生物学活性的影响，探讨其在抑制肿瘤中发挥的作用，以期能以此为突破口从中药中提取活性成分开发出新的天然、低毒、高效抗肝癌药。田新宇等［13］通过实验测定半枝莲总黄酮中7种成分的含量并研究此成分的抗肿瘤活性，发现半枝莲总黄酮可明显抑制Hep3B等多种肿瘤细胞的增殖。半枝莲多糖是半枝莲的活性成分之一。于水澜等［14］研究表明半枝莲多糖可通过上调抑癌基因的表达及下调癌基因的表达而抑制肿瘤细胞增殖。

中医药是我国传统防治疾病千年经验的累积更新，其改善肝癌患者肝功能、减轻西医治疗的毒副作用、减少并发症等作用已被证实。中晚期原发性肝癌患者在临床处方过程中侧重补虚扶正、清热利湿攻邪。中药抗肿瘤机制及作用靶点繁多，近年来针对这些抗肝癌中药的抗肝癌机制及其抗肿瘤药物活性成分抗肝癌机制的研究较多，为中医药的抗肝癌效应提供了现代药理学、细胞生物学依据，也为抗肿瘤新药的研发提供了大量前期研究基础。