地西他滨联合CAG方案治疗老年初治急性髓系白血病的效果

田雪姣，徐颖

(河南科技大学第一附属医院 血液科，河南 洛阳 471000)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是一种恶性血液肿瘤，骨髓内、外周血原始细胞增殖为其主要表现，可继发出血、感染、贫血等[1]。阿糖胞苷联合阿克拉霉素、粒细胞集落刺激因子(CAG方案)是目前常用治疗AML的措施，能有效杀灭肿瘤细胞，降低病死率，但由于老年患者体能差，个体差异大，恢复慢，因此单独采用CAG方案无法达到理想治疗效果。地西他滨是常用化疗药物，可激活抑癌基因表达，诱导癌细胞凋亡、分化，被广泛应用于治疗骨髓增生异常综合征。本研究选取河南科技大学第一附属医院收治的65例老年初治AML患者，分析地西他滨联合CAG方案的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年10月至2019年5月河南科技大学第一附属医院收治的65例老年初治AML患者，按随机数表法分为联合组(33例)与对照组(32例)。联合组男18例，女15例；年龄61～78岁，平均(69.85±3.92)岁；FAB分型为7例M2，6例M4，11例M5，9例M6。对照组男19例，女13例；年龄62～79岁，平均(70.14±3.81)岁；FAB分型为6例M2，5例M4，13例M5，8例M6。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①年龄>60岁，确认为初治AML；②患者及家属签署知情同意书。(2)排除标准：①合并心肺疾病、肝肾功能异常、其他恶性肿瘤；②合并病毒感染、过敏体质、精神疾病。

1.3 治疗方法对照组接受CAG方案治疗，第1、3、5、7天，阿克拉霉素(扬州奥赛康药业有限公司，国药准字H20060196)20 mg，静脉滴注；第1～14天，阿糖胞苷(瀚晖制药有限公司，国药准字H20054694)10 mg·m-2，每12 h皮下注射1次；第1～14天，粒细胞集落刺激因子(成都蓉生药业有限责任公司，国药准字S20013036)300 μg，静脉注射，若白细胞计数(white blood cell count，WBC)>20×109L-1，停用粒细胞集落刺激因子。联合组接受地西他滨联合CAG方案治疗，CAG方案同对照组，地西他滨第2、4、6天，20 mg·m-2，静脉滴注。14 d为1个疗程，两组均持续治疗2个疗程。

1.4 观察指标(1)疗效。疗效评估标准：临床症状消失，血常规检查血小板(platelet，PLT)>100×109L-1，中性粒细胞(neutrophil，NEUT)>1.5×109L-1，血红蛋白(hemoglobin，Hb)>90 g·L-1，骨髓像幼稚细胞、原始细胞<5%为完全缓解(complete remission，CR)；血常规检查、临床症状、骨髓像未达CR标准≤2项，骨髓像幼稚细胞、原始细胞为5%～20%为部分缓解(partial remission，PR)；血常规检查、临床症状、骨髓像未达CR标准，骨髓像幼稚细胞、原始细胞>20%为未缓解(non-remission，NR)。将PR、CR计入总有效，计算总有效率。(2)取3 mL静脉血，离心(10 min，3 000 r·min-1)，分离血清，以双抗体夹心酶联免疫吸附法测定患者血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)水平。(3)不良反应(血小板减少、呕吐、发热、肺部感染)发生情况。

2 结果

2.1 疗效联合组19例CR，11例PR，3例NR；对照组13例CR，9例PR，10例NR。两组总有效率比较，联合组[90.91%(30/33)]较对照组[68.75%(22/32)]高(χ2=4.986，P=0.026)。

2.2 VEGF、bFGF治疗前，两组血清VEGF、bFGF水平对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清VEGF、bFGF水平下降，且联合组VEGF、bFGF水平较对照组低(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血清VEGF、bFGF水平比较

2.3 不良反应联合组血小板减少发生率低于对照组，肺部感染发生率、发热发生率、呕吐发生率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

随着社会的发展，生活水平的提高，人口老龄化加快，老年AML发生率逐渐上升，调查显示，年龄为 65～80岁者AML发生率约为17.6/10万，>80岁者AML发生率约为23/10万，但老年AML患者存活率较低，约为10%，严重威胁患者生命安全[2]。因此临床应及时采取措施，以缓解病情，改善预后。CAG方案是目前临床常用治疗方式，其中粒细胞集落刺激因子能结合AML细胞表达的粒细胞集落刺激因子受体，加快粒细胞集落形成，增强药物敏感性，提高化疗药物杀伤效果，且其可加快粒细胞成熟，释放到外周血中，缩短骨髓抑制时间，减轻不良反应。阿糖胞苷可结合细胞DNA，破坏DNA结构，阻滞复制、转录过程，进而抑制肿瘤细胞恶性增殖，促进肿瘤细胞凋亡。阿克拉霉素能够快速穿过磷脂双分子层，进入癌细胞细胞核，嵌入DNA中，抑制DNA复制、转录，使细胞分裂周期停滞在S晚期、G1期，进而阻滞癌细胞增殖[3]。有研究指出，DNA甲基化异常是AML发生重要表现遗传修饰，能预测预后情况[4]。DNA甲基化异常包括基因启动子区GpG岛高、低甲基化，低甲基化激活原癌基因，而高甲基化致使抑癌基因沉默，例如p15基因，继而可导致细胞增殖调控功能丧失[5]。地西他滨为去甲基类药物，可抑制DNA甲基转移酶，促使基因组产生去甲基反应，以重新活化抑癌基因，调控细胞凋亡、分化，达到抗癌作用，已成为治疗AML、骨髓增生异常综合征等血液学肿瘤的常用药物。同时，低水平的地西他滨能促进抑癌基因表达，而高水平时具有细胞毒性作用，研究表明，其能诱导癌细胞基因CD80表达，发挥细胞毒性作用，进而达到治疗效果[6]。本研究结果显示，联合组总有效率高于对照组，可见地西他滨联合CAG方案治疗效果显著。VEGF、bFGF水平上升会加快血管新生，进而促进肿瘤细胞生长、浸润，因此其水平变化有助于临床判断患者病情。本研究结果显示，联合组治疗后血清VEGF、bFGF水平较对照组低，可见地西他滨联合CAG方案能抑制血管生成，进而缓解病情。此外相关报道指出，MDS患者接受地西他滨治疗可发生呕吐、恶心、肝衰竭、皮疹、腹泻等并发症，而剂量较高时可引发骨髓抑制等血液系统并发症，故联合地西他滨治疗会增加出血、感染、死亡风险[7]。本研究发现，联合组肺部感染、发热、呕吐发生率高于对照组，血小板减少发生率低于对照组，提示地西他滨联合CAG方案会增加不良反应发生风险。分析原因在于地西他滨可刺激巨核细胞系L8057分化，调控血小板表面整合素Ⅱb亚单位表达，故具有升高血小板的作用，且老年人心、肾、肺衰退，药物耐受性差，因此肺部感染等发生风险较高[8]。

综上所述，老年初治AML患者接受地西他滨联合CAG方案治疗效果确切，可抑制新血管形成，但联合治疗不良反应明显，需视病情酌情用药。