老年无卒中房颤病人的痴呆发病风险及其危险因素分析

刘震 徐小红

房颤(atrial fibrillation，AF)是老年人中最常见的一类心律失常。2014年美国心脏协会指南中指出[1]，美国成人中有270万～360万AF病人。国内一项对我国AF患病率现状的流行病学调查[2]研究显示，近10年来中国AF患病率增加了近20倍。另外，世界范围内痴呆症的患病人数约为4000万，随着人口老龄化这一数字还会增加。从表面上看，两者似乎并无太大关联，但事实上2种疾病之间有许多共同的危险因素，如年龄、高血压、心功能不全等[3-4]。既往业内多认为AF对痴呆的影响是通过增加卒中的发病风险进而增加痴呆发生率的。但是越来越多的证据表明，对于无脑卒中的AF病人，其远期痴呆发病率仍然较高[5-6]。目前关于无卒中AF病人痴呆发病风险的研究较少，且痴呆发病的病理生理机制尚不清晰，为了深入研究AF是否能够独立导致痴呆的发生，笔者团队进行了一项前瞻性研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年7月至2017年2月我院收治的113例无卒中AF病人，其中男71例，女42例，年龄60～89岁。纳入标准：(1)符合《心房颤动诊断与药物治疗中国专家共识》[7]中关于AF的诊断标准；(2)入组时无脑卒中病史；(3)能够坚持随访；(4)病人知情同意。排除标准：(1)瓣膜性心脏病病人；(2)入组前有缺血性脑卒中或短暂性脑缺血的病人；(3)入组前患有痴呆、PD、AD等认知障碍疾病者；(4)严重贫血、肝肾功能衰竭、恶性肿瘤、意识不清或有精神疾病史者；(5)失聪、失语、失明等无法进行有效交流者；(6)有脑发育障碍、精神发育迟滞、药物滥用及中枢神经系统感染性疾病史等病人。本研究为前瞻性研究，已经获得医院伦理委员会批准，符合《赫尔辛基宣言》。

1.2 方法

1.2.1 AF治疗方法：AF的治疗严格按照《老年人心房颤动诊治中国专家建议(2011)》[8]和《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》[9]进行，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)控制在2.0～3.0之间。

1.2.2 痴呆的诊断及随访：痴呆的诊断标准按照《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南》[10]中的诊断标准进行确认，由2名神经内科主治医师以上职称的医生进行评估确定病人是否为痴呆。随访截止时间为2019年8月。随访方式为门诊、上门随访。

1.3 资料收集 收集所有病人的性别、年龄、文化程度、BMI、吸烟史、饮酒史、基础疾病(高血压、高脂血症、DM、CHD、肾功能不全、COPD)、心力衰竭(本研究仅纳入入组时NYHA Ⅰ～Ⅱ级的病人)等一般资料；另收集AF类型、抗凝治疗情况、抗PLT用药情况、控制心率用药情况等。

2 结果

2.1 随访情况及临床资料比较 113例病人的中位随访时间为41(25～61)个月，6例病人因户口迁移、异地就诊及电话更换等原因失访，最终107例AF病人中发生痴呆者34例，发生率为31.77%。依据是否发生痴呆分为痴呆组和对照组。痴呆组持续/永久性AF比例、年龄、高血压、心力衰竭比例高于对照组，应用新型口服抗凝药比例低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1,2。

2.2 影响痴呆的多因素分析 将表1,2中有统计学意义的因素作为自变量,以是否发生痴呆作为因变量，进行多因素Logistic回归分析,结果显示，持续/永久性AF(OR=33.534)、年龄(OR=1.127)、高血压(OR=10.605)是痴呆发生的独立危险因素(P<0.05)，应用新型口服抗凝药(OR=0.265)是痴呆发生的保护性因素(P<0.05)，见表3。

表1 2组病人临床一般资料比较(n，%)

表2 2组AF类型及用药情况(n，%)

表3 影响痴呆的多因素Logistic回归分析

3 讨论

关于AF能增加脑卒中、心力衰竭和死亡的风险，业内早已公认，而脑卒中能够增加痴呆的风险也逐渐被人们所认知。AF和认知功能障碍之间存在许多共同的危险因素，如高血压、年龄、心功能不全等[11]。但是最近有研究发现，AF也可能独立影响认知功能障碍乃至痴呆的发生[12]。关于AF与痴呆之间是否存在直接的关联，尚需要进一步的论证，特别是对于无卒中的病人，单纯的AF是否能够增加痴呆发生的风险逐渐成为该领域研究的热点问题。

本研究前瞻性随访了我院收治的107例无卒中史的AF病人，其痴呆发生率高达31.77%。进一步分析发生痴呆和未发生痴呆病人的临床资料后发现，发生痴呆的病人年龄普遍较高，且高血压、心力衰竭比例明显增加，而且持续/永久性AF的比例增加，进一步证实了业内的猜想和研究结果[13]。另外需要注意的是，在AF的治疗方式上，应用新型口服抗凝药的痴呆病人比例较低，这值得业内同行注意。为了进一步研究不同AF类型对痴呆发生的影响，笔者对其进行加入了混杂因素后的多元Logistic回归分析，结果显示持续/永久性AF、年龄、高血压是痴呆发生的独立危险因素，而应用新型口服抗凝药是痴呆发生的保护性因素。年龄和高血压是AF和痴呆共同的危险因素，已是被广泛认可的观点，本研究重点分析AF和新型口服抗凝药对痴呆发生风险的影响。(1)AF的无序除极导致了心房的无效收缩，使得左室充盈减少，最终导致心输出量降低及脑灌注不足，特别是老年病人多存在自主调节功能受损，当大脑血流灌注不足时会导致神经元能源供给和ATP产生减少，导致认知功能下降[14]，这种情况在持续/永久性AF中表现最明显。(2)研究发现，大脑白质高信号、腔隙性脑梗死和内侧额叶萎缩在心指数降低的病人中最明显[15]。在细胞水平上，慢性的脑灌注减少会导致局部酸中毒，激活脑组织中的氧化应激系统，导致tau蛋白调节异常，最终使得tau蛋白高度磷酸化。另外，慢性脑灌注减少也能够增加β-淀粉样蛋白沉积、血脑屏障功能失调，而β-淀粉样蛋白的清除减少，是目前公认的痴呆的主要病因学机制[16]。(3)为了预防脑血管病的发生，AF病人通常会被给予抗凝治疗，目前应用最为广泛的是华法林，但是使用华法林抗凝治疗对预防痴呆方面存在剂量不同的问题，过多和过少的剂量反而会增加痴呆的发病风险。有研究发现，新型的口服抗凝药(达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班)对非瓣膜性AF病人心房节律的控制、改善认知功能障碍存在积极影响[17]，但是这一结论仍需要大型综合性研究去证实。

综上所述，对于无卒中的AF病人应高度警惕痴呆的发生，特别是持续/永久性AF，而新型的口服抗凝药能够有效降低痴呆发生风险。但是受样本量限制，该结论尚需要进一步论证。