儿童新型冠状病毒疫苗接种研究

周宇航 陈怡文 刘睿远 蔡云鹏 王若涵 王晨沣

摘要：随着新冠病毒疫苗研制并在世界范围内逐步广泛应用，未接种疫苗的儿童和青少年人群病例的增加值得关注。<5岁和5～14岁年龄组病例的占比从2020年1月的1.0%和2.5%分别升高至2021年7月的2.0%和8.7%。全球已经有几十亿成年人接种各种类新冠病毒疫苗，已证实其保护作用包括减少感染和传播、降低重症和住院、减少死亡等，也具有较高的安全性。加拿大、美国、欧洲等多国陆续批准在12～17岁的儿童和青少年紧急接种新冠病毒mRNA疫苗，我国也已经批准3～17岁儿童按照梯次逐步推进新冠病毒灭活疫苗接种。

关键词：儿童 新型冠状病毒 疫苗接种 不良反应

一、儿童新型冠状病毒疫苗接种研究现状

截至2021年11月15日，全球COVID-19确诊病例约253996164人，死亡人数近5114725 人。根据美国儿科学会报道，至2021年7月29日，美国已报告419万儿童COVID-19病例，占美国所有确诊病例的14.3%，儿童报告发病率累计已达5.6%。感染COVID-19的儿童中，0.1%～1.9%需要住院治疗。WHO监测数据显示，目前全球新冠病毒确诊病例的总病死率为1%～3%，5岁以下病死率约为7/100万。随着新冠病毒疫苗研制并在世界范围内逐步广泛应用，未接种疫苗的儿童和青少年人群病例的增加值得关注。新冠病毒感染儿童重症和死亡对家庭和社会将造成更大损害。因此，儿童和青少年群体进行新冠病毒疫苗接种对于整个新冠疫情的防控具有十分重要意义。儿童接种新冠病毒疫苗具有良好的安全性和有效性，美国已于2021年5月开始对12岁以上儿童和青少年进行新冠病毒疫苗接种。我国也在积极研究制定具体政策，各省市儿童接种工作也按照梯次逐步推进、突出重点、保障安全、人群依序的原则来组织实施。[1]

为了儿童新冠病毒疫苗接种工作的顺利推进和实施，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心、国家儿童医学中心、中华医学会儿科学分会等学术机构组织相关专家对儿童新冠病毒疫苗接种形成了该共识。新冠病毒疫苗的安全性、有效性和可及性新冠病毒是一种球形的单股正链核糖核酸（RNA）病毒。研究表明， ，S蛋白是疫苗研发的重要靶点。接种新冠病毒疫苗后机体可产生抗病毒抗体，目前临床应用的主要是mRNA疫苗。

二、儿童新型冠状病毒疫苗接种的紧迫性

一项关于BBIBP-CorV疫苗的Ⅲ期临床试验显示[，接种2剂疫苗后，疫苗保护效力为78.1%。一项关于 CoronaVac 疫苗的临床试验显示，全程免疫接种28 d 后，中和抗体阳性转换率超过90%， ，不良反应较轻。另一项真实世界的研究结果显示全程接种CoronaVac疫苗后，对于发生有症状COVID-19的保护率为65.9%，对于预防住院的保护率为87.5%。

目前全球已经有几十亿成年人接种各种类新冠病毒疫苗，已证实其保护作用包括减少感染和传播、降低重症和住院、减少死亡等，也具有较高的安全性。抗体几何平均滴度（geometric mean titer，GMT）为117.4，在3～5岁、6～11岁和12～17岁不同年龄组间免疫应答无显著差异，且均优于在18～59岁成人和60岁及以上老年人群，而安慰剂组未检测到中和抗体，疫苗组和对照组接种不良反应分别为29%（63/217例）和24%（27/114例），主要为轻中度不良反应，注射部位疼痛（13%）最常见，未见严重不良反应。另外一项新冠病毒mRNA疫苗（BNT162b2）在2260名12～15岁人群中的国际多中心、安慰剂对照、观察者长期临床试验中，也证实儿童接种mRNA疫苗以后中和抗體应答更有效，接种的不良反应主要是一过性的轻至中度反应，包括注射部位疼痛（79%～86%）、疲劳（60%～66%）和头痛（55%～65%），未发生与疫苗相关的严重不良事件。新冠病毒疫苗在6月龄～17岁儿童和青少年人群应用的临床试验已启动，临床试验结果有待跟踪。

目前全球新冠病毒出现多个基因变异，许多国家陆续再次出现疫情高峰。疫苗突破性感染病例时有报道，即完成疫苗全程接种14 d后仍发生感染。一项针对以色列1497例接种BNT162b2（辉瑞/BioNTech）疫苗医护人员的真实世界研究表明[23]，全程接种BNT162b2疫苗后，仅有39名医护人员出现突破性感染，且均为轻症或无症状，在围感染期出现突破性感染者的中和抗体GMT均明显低于对照组。考虑疫苗接种时当地以Alpha新冠病毒变异株流行为主，试验后期出现Delta变异株局部暴发，提示该疫苗对变异毒株可能仍具有一定的保护作用。对今年5月份中国广州新冠病毒Delta变异株暴发疫情的研究结果显示[24]，国产灭活疫苗针对Delta变异株也仍具有保护作用，总体保护率为59%。以上结果提示，尽管变异新冠病毒不断出现，现有的新冠病毒疫苗对变异株依然具有很好地预防作用。2新冠病毒疫苗在儿童的应用通过疫苗接种实现"群体免疫"，即形成免疫屏障，是终止目前新冠病毒全球大流行的最佳策略，而不是通过所谓疾病在人群中感染和传播自然形成免疫屏障。18岁以下儿童和青少年约占全球人口的1/4以上，实现70%～85%以上人群主动免疫形成免疫屏障，儿童和青少年预防接种是必不可少的重要环节。据统计，在美国感染新冠病毒者中儿童占14.3%，尽管与成年人相比，新冠病毒感染儿童的临床表现通常较轻或为无症状感染者，但仍然有小部分为重症感染，导致住院，甚至死亡。美国近期的监测显示，儿童患病率增多，重症增多，COVID-19疫情趋势必须引起注意。此外急性呼吸道感染是儿童最常见的疾病，儿童感染新冠病毒以后，其表现很难与其他呼吸道感染鉴别，儿童感染者在社区传播（包括家庭、托幼机构及学校等）中可能成为更为广泛的传染源。因此，儿童是接种新冠病毒疫苗的重点人群。加拿大、美国、欧洲、新加坡、阿联酋、科威特等多国也陆续批准在12～17岁的儿童和青少年紧急接种新冠病毒mRNA疫苗。截至2021年8月8日，美国已经完成近千万12～17岁儿童的新冠病毒mRNA疫苗接种。我国已经完成超过6000万剂次的12～17岁儿童新冠疫苗接种工作。[2]

儿童，特别是婴幼儿免疫系统处于不断发育和完善过程中，目前对新冠病毒相关的可用数据仍有限，需要更多的基础研究和临床试验予以探索。因此，建议新冠病毒疫苗在儿童的接种逐渐从大年龄向小年龄有序依次推进，并加强监测接种后的免疫应答结果和可能产生的不良反应。最近的研究显示新冠病毒疫苗在完成全程接种后给予加强接种，腺病毒载体疫苗（ChAdOx1 nCoV-19）与mRNA疫苗（BNT162b2或mRNA-1273）混合接种在成人可以获得更好的免疫反应性，可以获得更长久更有效的免疫保护。

三、儿童新型冠状病毒疫苗接种对象及禁忌证

儿童新冠病毒疫苗接种的适宜人群和禁忌证适龄儿童进行新冠病毒疫苗接种，需根据疫苗说明书实施。如该疫苗说明书未涉及，则需根据国家或地方主管部门发布的疫苗接种指南实施。如上述指导文件均未涉及，具体执行接种的负责机构可参考儿童疫苗接种相关指南或专家共识等专业文献酌情实施。

1、适宜接种对象（1）所有适龄健康儿童（12～17岁），随着相关安全性和有效性的循证医学证据的逐渐完善。

2、暂缓接种对象（1）各种疾病的急性期，慢性疾病的活动期。急性病康复后，慢性病稳定3个月后可考虑接种。（2）部分免疫抑制药物（包括免疫相关的生物制剂）使用期。

3、禁忌接种对象（1）对新冠病毒疫苗所含相关成分有过敏反应者。（2）既往发生过疫苗严重过敏反应者。（3）曾接种新冠病毒疫苗发生不良反应者

4、使用注射免疫球蛋白使用静脉注射免疫球蛋白可能会影响一些减毒活疫苗接种效果，但是对新冠病毒灭活疫苗无影响。

5、如新冠病毒灭活疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验的不良反应发生率为15.0%，最常见的不良反应为局部疼痛和发热。新冠病毒mRNA疫苗（BNT162b2，辉瑞/BioNTech公司）Ⅱ/Ⅲ期临床试验的不良反应发生率为27.0%，最常见的不良反应为局部疼痛和疲劳。新冠病毒重组刺突蛋白疫苗（SCB-2019，三叶草生物制药）Ⅰ期临床研究的不良反应发生率为34.7%，最常见的不良反应为局部疼痛和头痛。

四、儿童新型冠状病毒疫苗接种可能出现的特殊不良反应及处理

1、严重过敏反应新冠病毒疫苗受种者发生严重过敏反应极为少见，接种第1剂新冠病毒mRNA疫苗受种者相对容易发生。严重过敏反应主要表现为恶心、呕吐、面部潮红、皮疹、喉头水肿、喘息、心动过速，甚至低血压、心力衰竭、过敏性休克等。从新冠病毒mRNA疫苗的成分来看，诱导过敏反应最大潜在高风险成分是聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG），PEG诱导的过敏反应的机制尚未完全清楚，可能涉及IgE和非IgE介导的速发过敏反应。最近获得紧急使用授权的腺病毒载体新冠病毒疫苗不含PEG，但含有结构相关的聚山梨酯-80（吐温80），也需警惕发生交叉反应。对于出现症状轻微的过敏反应，可给予适当观察;对于出现严重过敏反应的接种儿童应参照儿童过敏指南中的急救方案处理相关过敏情况，及时使用一线用药，如肾上腺素，并由专科医师进行评估循环、气道、呼吸、皮肤等临床症状和体征，快速启动急救流程。

2、其他特殊的不良反應已报道其他特殊的不良反应主要见于新冠病毒mRNA疫苗接种者，包括：（1）广泛性肢体肿胀（extensive limb swelling，ELS）及阿瑟氏反应（Arthurs reaction）：ELS是所有年龄段疫苗接种常见的特殊不良反应。极少部分接种者会发生阿瑟氏反应，表现注射部位出现水肿、出血和坏死性血管炎、溃疡，甚至引起过敏性休克。（2）心肌炎：迄今为止关于新冠病毒疫苗接种后发生心肌炎的报道相对较少。主要发生在青少年和年轻成年男性。（3）血栓形成伴血小板减少综合征：TTS是一种非常罕见的疫苗接种后不良反应，主要发生在成年妇女。表现为严重或持续头痛、视力模糊、气短、胸痛、腿部肿胀或瘀点等，TTS与新冠病毒疫苗接种之间还没有明确的因果关系。（4）横贯性脊髓炎及吉兰-巴雷综合征（Guillain- Barré syndrome，GBS）：根据目前个案报告，有接种新冠病毒疫苗后出现表现为头痛、胸背痛、全身乏力及尿潴留等疑似横贯性脊髓炎表现。此外，亦有报道接种新冠病毒疫苗后出现GBS，表现为双下肢无力，感觉异常等。接种新冠病毒疫苗后出现神经系统不良反应非常罕见，现也不能明确与新冠病毒疫苗之间的因果关系。总之，以上特殊的不良反应非常罕见。新冠病毒疫苗接种是全球公共卫生建立主动免疫屏障的唯一正确的方法，对于儿童和青少年疫苗接种中存在的潜在严重不良反应的监测也非常重要，应高度警惕，及时发现及时报告。

结语：新冠病毒感染是一种突发严重传染病，对新冠病毒的认识还需不断深入，病毒起源、病毒变异后传播能力和严重性、感染病毒和疫苗接种后机体免疫应答、抗体持续时间、不同人群（老人、儿童、有基础疾病者）免疫应答与免疫保护力、突破性感染等诸多问题尚不完全明确。儿童感染新冠病毒的资料更是有限，仍需进一步深入研究。另外，针对新冠病毒现有变异株以及使用更安全、有效、便利的疫苗研发亦已开始。

参考文献：

[1]2021.11，美国儿科学会报道

[2] 中华实用儿科临床杂志，2021，36（18）：1361-1367