阿尔兹海默症疫苗现新希望安全性与有效性之间还面临哪些挑战

新药开发的“滑铁卢战场”无疑是阿尔兹海默病，临床失败率高达99.6%，几大药企巨头纷纷在此折戟。

渤健（Biogen）公司新药Aduhelm作为屈指可数的幸存者之一，今年获批的消息引起爆炸性反响。不过Aduhelm在获批后3个多月的销售额只有30万美元，患者刚过100名，这距离华尔街预测的今年年底约1万名患者开始疗程的推算相去甚远。

在Aduhelm获批消息宣布不久，《自然-衰老》的一篇论文中，研究人员公布了一款阿尔兹海默病疫苗AADvac1的临床试验结果，称似乎可以安全地清除大脑中不正常的tau蛋白。但论文指出，该试验还无法检测到疫苗可以挽救大脑功能。

阿尔兹海默病疫苗似乎成为了新药开发屡屡碰壁之后无奈的选择。目前公开信息可查的有超过140项针对β淀粉样蛋白（amyloid-β，后文将简称为Aβ）的免疫疗法试验和超过25项针对Tau蛋白的试验，但截止目前FDA尚未批准任何阿尔兹海默病疫苗。

阿尔兹海默病疫苗究竟可行吗？

临床转化带来新希望

世界卫生组织在今年发布了《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》，据估计，目前有超过5500万人（65岁以上的人群中，8.1%的女性和5.4%的男性）患有痴呆症。估计这一数字到2030年时将上升到7800万人，到2050年时则将达到1.39亿人。

2019年，全球用于痴呆症的费用估计为1.3万亿美元。预计到2030年，这一费用将增至1.7万亿美元，而如果将护理费用的增加考虑在内，则为2.8万亿美元。

在我国，目前有1000万阿尔兹海默病患者，这一数字仍在攀升，预计到2050年我国阿尔兹海默病患者将超过4000万。

几十年来，科学家们一直在试验各种假说，试图找到并解决这种疾病。除了目前研究较多的β淀粉样蛋白和au蛋白之外，另一个策略是用抗神经炎症疗法治疗阿尔兹海默病。

近日，研究方之一美国分子医学研究所（ Institute for Molecular Medicine，IMM）宣布， 向其孵化的初创公司Nuravax授权MultiTEP，这是一种通用疫苗平台技术。类似于流感疫苗或者新冠疫苗，该技术的目的也是激发系统对“入侵者”（淀粉样蛋白和Tau蛋白）的极高免疫反应。

该公司采用的正是一种不常见的方法，通过诱导抗体在治疗中的有效浓度，以对抗与阿尔兹海默病和帕金森病相关的病理蛋白，比如淀粉样蛋白和Tau蛋白。

老年人的免疫系统缺乏初始辅助性T细胞，但却充满了记忆性的辅助性T细胞。基于以上原理，Nuravax正在设计疫苗来刺激这些辅助性T细胞与B细胞相互作用，从而产生大量的抗体。这些抗体可以阻止淀粉样蛋白斑块和T a u蛋白缠结的形成， 从而延缓或阻止疾病。

该疫苗带有12个蛋白片段（表位），普通人会通过接种或者之前的感染获得这些蛋白片段。这些蛋白片段足以清楚血脑屏障的抗体滴度。

MultiTEP技术路线较为新颖，不过同样利用消除有害蛋白来预防和治疗阿尔兹海默病和其他神经推行性疾病概念的公司却不少。

比如上文提到的AXONNeuroscience正在进行II期临床试验的AADvac1。

另一家名为Vaxxinity（曾用名为UnitedNeuroscience）的公司正在开发UB-311内体疫苗。2019年这家公司公布了一项针对轻中度阿尔兹海默病的新型合成肽疫苗IIa期临床研究的积极结果，称达到了安全性和免疫原性的主要目标，有效率达到了96%。

以上公司的进展都意味着阿尔兹海默病疫苗已经开始进入临床转化阶段， 如果顺利，首款阿尔兹海默病疫苗即将问世。

IMM分子免疫学系主任MichaelAgadjanyan博士认为，正常情况下，35岁～40岁的人的大脑就可以看到淀粉样蛋白，因此，在年轻且健康的时候，就应该接种疫苗，以尽早抑制淀粉样蛋白和Tau蛋白聚集。

一个普通病人注射渤健Aduhelm的维持剂量为10毫克/公斤，每年的费用将是5.6美元。虽然这种单抗确实会攻击部分淀粉样蛋白和Tau蛋白，不过Michael Agadjanyan认为，该药物不应该作为治疗来用，应该同样作为预防措施的一种相配合使用。

首款阿尔兹海默病疫苗即将诞生？

以上公司的进展带来了新希望，至少证明了阿尔兹海默病疫苗在技术上是可行的，不过要知道这种疫苗是否真的可以发挥作用，还为时过早。

不仅因为老鼠试验与人类试验之间有巨大的差别，就像走钢丝，另一方面，更核心的原因在于阿尔兹海默病的确切基础病理学仍存在争议。在这个过程中，如果把阿尔兹海默病看做单一的疾病来预防和治疗，势必会走向失败之路。

另外， 此前的一些药物失败的原因在于，它们会引起极为危险的副作用，比如患者脑肿胀。活体疫苗也同样面临着巨大的副作用风险。

在临床试验方面，需要新颖的预防干扰方案。疫苗的根本目的并不是使神经元复活，而是为了防止它们衰老。因此，临床试验设计必须要适应这种新的治疗模式，而不是沿用此前药物测试的程序。在这方面，监管当局、制药业、科学界都应该共同探讨。

国际神经科学领域知名的科学家Ramon Cacabelos认为，要取得临床试验的成功，仍需要解决以下几个问题：

多靶点阿尔兹海默病免疫疗法的开发：APP/MAPT双靶点不足以阻止阿尔兹海默病早期阶段的疾病进展，必须解决其他靶点与APP处理相互作用产生淀粉样蛋白沉积和神经退行性疾病;

通过改进免疫程序和疫苗组学来优化抗体滴度和表位;

免疫程序的药物遗传学/表观遗传学验证;

遗传病患者在症状出现前阶段的预防性治疗：每个患者的基因组背景调节疾病进展，并可能对阿尔兹海默病疫苗产生不同的免疫治疗反應;

基于客观/多因素生物标志物的预防主要重点的定义：新的生物标志物应包括体液或功能神经影像中的基因组、表观遗传和蛋白质组特征;特别重要的是表观遗传和蛋白质组标记，这些标记可随疾病进展而改变，对症状前期的治疗干预非常敏感。

总的来看，要最终上市一款阿尔兹海默病疫苗还需要几年，甚至几十年的时间。