安罗替尼治疗晚期原发性肝癌的临床疗效

刘静

肝癌是临床较常见的肿瘤疾病，其致病因素较多，其中基因突变和病毒感染是最常见的两个原因。肝癌患者主要临床表现除了肝脏剧烈疼痛外，还会出现腹胀、身体乏力等症状。如果早期疾病得不到有效的治疗和改善，其病情将进一步恶化并发展为晚期肝癌，直接影响患者的生命安全。目前临床多采用化疗进行治疗，其中GEMOX 化疗是该疾病治疗中较常见的化疗方式，其能有效达到杀灭癌细胞的目的。随着医疗水平的不断提高和对肝癌研究的深入，靶向药物治疗已成为目前研究的主要方向。盐酸氨洛替尼是国内唯一被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌和晚期小细胞肺癌的抗血管生成多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂［1］。本研究旨在探讨安罗替尼治疗晚期原发性肝癌的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析武穴市第一人民医院2018—2020年收治的晚期原发性肝癌患者32 例，纳入标准：（1）年龄18～75 岁；（2）甲胎蛋白（AFP）明显升高，>1 000 μg/L；（3）肝功能A 级；（4）有乙肝病史，乙肝表面抗原检测呈阳性。将行营养支持对症治疗的患者作为对照组（n=13），将行安罗替尼治疗的患者作为治疗组（n=19）。对照组中男8 例，女5 例；年龄51～75 岁，平均（65.2±2.2）岁；TNM分期：Ⅲ期7 例，Ⅳ期6 例。治疗组中男12 例，女7 例；年龄52～75 岁，平均（65.8±2.6）岁；TNM 分期：Ⅲ期11 例，Ⅳ期8 例。2 组性别、年龄、TNM 分期比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经武穴市第一人民医院伦理委员会审核批准。

1.2 方法 2 组均口服恩替卡韦（生产厂家：苏州工业园区药科大新药开发中心有限公司，国药准字H20133073）0.5 mg/d。对照组遵照患者不接受抗癌治疗的意愿，未给予任何抗癌药物治疗，仅给予营养支持及对症处理。治疗组予以安罗替尼（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004）口服治疗，12 mg/d，5 次/周，周一至周五，每服2 周停1 周。

1.3 观察指标（1）比较2 组近期疗效，其判定标准：根据实体瘤的治疗效果标准将其分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展。其中作为治疗靶点的肿瘤病变全部消失，怀疑病理性增大，转移淋巴结短径<1 cm 为完全缓解；所有目标性病变的最大直径之和与初步评估相比至少降低了30%为部分缓解；所有目标病灶的降低均未达到部分缓解水平，增加程度未达到疾病发展水平为稳定；所有目标区域的最小长度和直径之和与初始评估相比至少增加20%，绝对增量≥5 mm，发生一种或多种新的病变为进展［2］。疾病控制率=（完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数）/总例数×100%。（2）比较2组治疗前后血清成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、半胱氨酸蛋白酶-8、基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶-2。采用酶联免疫吸附试验进行检测。（3）观察2 组毒副作用发生情况。

2 结果

2.1 临床疗效 所有患者均未达到完全缓解标准。治疗组疾病控制率达68.4%，高于对照组的0，差异有统计学意义（χ2=7.653，P<0.05）。见表1。

表1 2 组临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 血清指标 治疗前2 组成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、半胱氨酸蛋白酶-8、基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶-2 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后治疗组成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶-2 低于对照组，半胱氨酸蛋白酶-8高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、半胱氨酸蛋白酶-8、基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶-2比较（）

2.3 毒副作用 治疗组毒副作用发生率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.220，P<0.05）。见表3。

表3 2 组毒副作用发生情况 ［例（%）］

3 讨论

原发性肝癌病因尚不清楚，可能与病毒和化学因素有关。研究发现，病毒性肝炎常导致肝硬化，肝细胞反复受累和增殖，并导致癌变。动物试验表明，黄曲霉毒素、亚硝胺和偶氮化合物均可诱发肝细胞癌［2］。目前，手术切除仍是肝癌治疗的首选，但由于疾病的隐蔽性和恶性程度较高，发现时大多处于中晚期。肝癌主要病因为肝细胞恶性病变或病毒感染，早期临床症状不明显，造成诊断困难。目前，化疗和放疗是多发性肝癌的主要治疗方法，虽然能在一定程度上有效抑制恶性细胞的生长，但不能根除病灶，容易引发继发性疾病。以肝动脉化疗栓塞为基础的介入治疗是晚期肝癌的首选治疗方法。由于其对设备要求高、成本高、创伤大、不良反应多，部分患者不能耐受，限制了其应用。多数晚期肝癌患者因肝外转移或门静脉癌栓、肝功能失代偿、凝血机制紊乱（血小板<50 000 mm3，凝血酶原活动度<50%）、肾功能不全或严重肝外疾病不能耐受而选择中药、免疫治疗或全身治疗。靶向药物是经过多项实践研究证实对癌细胞有较好疗效的药物。奥沙利铂和吉西他滨均是治疗晚期肝癌的常用药物，虽然有一定疗效，但毒副作用较明显，在实际应用过程中仍需注意其不足之处［3-4］。安罗替尼是一种酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）抑制剂，主要通过高选择性抑制VEGFR-2 酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子与其受体结合的信号转导通路，从而抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用［5-6］。

研究发现，肝癌患者黏附分子参与了癌细胞的侵袭和转移。基质金属蛋白酶是肿瘤组织中降解细胞外基质蛋白的主要物质。基质金属蛋白酶-2 和基质金属蛋白酶-9 是肿瘤组织中关系最为密切的基质金属蛋白酶亚型，可促进肿瘤新生血管形成。半胱氨酸蛋白酶可以直接参与早期细胞凋亡的启动［7-8］。半胱氨酸蛋白酶蛋白的表达受运动、信号转导和晚期凋亡的影响。其基因突变或表达异常可下调半胱氨酸蛋白酶蛋白的表达，部分癌细胞可逃脱体内诱导凋亡的监测［9-10］。另外，采取酪氨酸激酶VEGFR-2 抑制剂治疗的患者半胱氨酸蛋白酶水平高于未采取酪氨酸激酶VEGFR-2 抑制剂治疗的患者，而基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9 水平低于未采取酪氨酸激酶VEGFR-2 抑制剂治疗的患者，提示酪氨酸激酶VEGFR-2 抑制剂治疗可降低癌细胞侵袭能力，促进癌细胞凋亡，有助于减少肿瘤复发。晚期原发性肝癌最明显的生物学特征是无限增殖和远处转移。其生物学行为需要新生血管提供氧气，而血管内皮生长因子是关键的血管生成因子［11-13］。与细胞膜受体结合后，可激活下游信号通路，完成血管生成过程。本研究中，酪氨酸激酶VEGFR-2 抑制剂治疗的肝癌患者血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子水平均低于未进行酪氨酸激酶VEGFR-2 抑制剂治疗的成纤维细胞生长因子患者，说明酪氨酸激酶VEGFR-2 抑制剂治疗可以有效抑制肿瘤血管生成，从而阻止残留癌细胞的生长和增殖。

本研究结果显示，治疗后治疗组疾病控制率及毒副作用发生率高于对照组，成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶-2 低于对照组，半胱氨酸蛋白酶-8 高于对照组，表明安罗替尼治疗晚期原发性肝癌的临床效果确切，可有效抑制癌细胞生长和增殖，提高疾病控制率，但存在毒副作用。