达格列净联合缬沙坦治疗早期糖尿病肾病的临床疗效

王小华，陈建平，陈蓉

糖尿病系以血糖升高为主要表现的代谢性疾病，可出现多种致命性并发症，如糖尿病肾病、心脑血管疾病、外周血管疾病、糖尿病视网膜病变等，严重威胁人类健康。糖尿病发病率在全球范围内逐年上升，预计至2045 年将突破6.93 亿［1］，而约有40%的糖尿病患者会发生糖尿病肾病，已成为导致终末期肾脏病（ESRD）的首要原因［2］。因此，积极寻找延缓糖尿病肾病进展的方法或药物，对于减少ESRD 的发生、提高患者生存率、改善糖尿病预后具有重要意义。目前临床上糖尿病肾病的治疗以控制血糖、血压、血脂、血尿酸，应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）减少蛋白漏出、延缓病情进展［3］，但仍有接近一半的患者面临进展为ESRD 的高风险［4］。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂系新型口服降糖药，研究发现，SGLT-2 抑制剂具有降低血压、血糖，改善胰岛素抵抗及肾脏血流动力学，调节脂质代谢，保护血管内皮，减轻炎性反应，减少蛋白尿，延缓肾小球下降速度的作用，从而达到保护肾脏的目的［5-6］。本研究旨在探讨达格列净联合缬沙坦治疗早期糖尿病肾病的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）2 型糖尿病；（2）糖尿病肾病Ⅲ期：持续微量白蛋白尿，尿白蛋白排泄率持续处于20～200 μg/min，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）处于30～300 mg/g，肾脏穿刺病理表现为基底膜增厚及系膜基质增宽，小动脉壁出现玻璃样变，肾小球滤过率轻度升高或正常；（3）从未服用过ACEI/ARB 类药物、SGLT-2 抑制剂。排除标准：（1）1 型糖尿病；（2）合并其他原发或继发性肾病；（3）合并糖尿病急性并发症，如糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征、乳酸酸中毒、低血糖昏迷、急性感染；（4）严重肝、肾、血液系统损伤；（5）心脑血管疾病；（6）合并恶性肿瘤；（7）存在尿路梗阻、尿潴留、有效循环血容量不足。

1.2 一般资料 选取三明市第二医院2017 年1 月—2020 年1 月收治的早期糖尿病肾病患者120 例，按照随机数字表法分成对照组与观察组，各60 例。对照组中男37例，女23例；年龄34～73岁，平均（52.2±8.6）岁；糖尿病病程4～11 年，平均（6.38±1.24）年。观察组中男33例，女27例；年龄39～72岁，平均（53.1±8.5）岁，糖尿病病程4～12 年，平均（6.51±1.17）年。2 组性别、年龄、糖尿病病程比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经三明市第二医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 2 组均严格低盐、低脂、优质低蛋白饮食，糖尿病饮食，适当运动。对照组给予口服缬沙坦胶囊（北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20040217，规格：80 mg/粒）治疗，80 mg/次，2 次/d，同时给予降血糖（口服降糖药物或皮下注射胰岛素）、降压、调脂、抗血小板聚集、控制尿酸水平、改善循环等综合治疗。观察组在对照组基础上给予口服达格列净片（阿斯利康制药有限公司生产，国药准字J20170040，规格：10 mg/片）治疗，10 mg/次，1 次/d。2 组均随访观察12 周。

1.4 观察指标（1）比较2 组治疗前后临床指标，包括肌酐（Cr）、尿酸（UA）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、体质指数（BMI）、UACR、尿白蛋白排泄率（UAER）、24 h 尿蛋白定量（24 h UP）、肾小球滤过率（GFR）。BMI=体质量（kg）/〔身高（m）〕2。治疗前后均采用双肾ECT 检测肾小球滤过率（GFR）。（2）比较2 组治疗前后肾小管功能指标〔包括尿液肾损伤分子-1（KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、α1-微球蛋白（α1-MG）〕。治疗前后留取患者晨起中段清洁尿液15 ml（留取标本前禁饮6 h），室温静置30 min，离心，留取上清液10 ml 于试管中，保存于-70 ℃冰箱中，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定KIM-1、NGAL、α1-MG 水平，试剂盒均由武汉博士德生物科技公司提供。（3）比较2 组治疗前后血清单核细胞趋化因子-1（MCP-1）、白介素6（IL-6）、血管内皮生长因子（VEGF）。治疗前后抽取空腹肘静脉血5 ml，离心，留取上层血清于冻存管中，-70 ℃冰箱保存，采用ELISA 法检测MCP-1、IL-6、VEGF。试剂盒均由英国Gene 公司提供。（4）观察2 组不良反应发生情况。

2 结果

2.1 临床指标 治疗前2 组Cr、UA、FPG、2 h PG、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、BMI、UACR、UAER、24 h UP、GFR 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组Cr、UA、FPG、2 h PG、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、BMI、UACR、UAER、24 h UP、GFR 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。对照组治疗后SBP、DBP、UACR、UAER、24 h UP 均较治疗前下降（P<0.01 或P<0.05），而Cr、UA、FPG、2 h PG、TG、TC、LDL-C、BMI、GFR 与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组治疗后Cr、UA、FPG、2 h PG、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、BMI、UACR、UAER、24 h UP、GFR 均较治疗前下降（P<0.01）。见表1。

表1 2 组治疗前后临床指标比较（）

2.2 肾小管功能指标 治疗前2 组KIM-1、NGAL、α1-MG 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组KIM-1、NGAL、α1-MG 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。2 组治疗后KIM-1、NGAL、α1-MG 均较治疗前下降（P<0.01 或P<0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后肾小管功能指标比较（）

2.3 MCP-1、IL-6、VEGF 治疗前2 组MCP-1、IL-6、VEGF 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组MCP-1、IL-6、VEGF 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。对照组治疗后MCP-1、IL-6、VEGF 与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后MCP-1、IL-6、VEGF 较治疗前降低（P<0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后MCP-1、IL-6、VEGF 比较（，ng/L）

2.4 不良反应 对照组出现低血压2 例，高钾血症1 例，不良反应发生率为5.0%（3/60）。观察组出现低血压3例，尿路感染1 例，低血糖1 例，不良反应发生率为8.3%（5/60）。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.745，P=0.186）。

3 讨论

糖尿病肾病系糖尿病微血管病变之一。横断面调查发现，我国住院慢性肾脏病（CKD）患者中，糖尿病肾病比例逐年升高，已达第1 位［7］。糖尿病肾病随着病情发展，可进展至ESRD，需肾脏替代治疗来维持生命，增加了心脑血管疾病死亡及全因死亡风险［8］。早期糖尿病肾病系糖尿病肾病Ⅲ期，此期临床上主要表现为持续微量蛋白尿，GFR 轻度升高或正常，肾功能尚正常，在此期给予有效的药物干预，可以明显延缓肾损伤，降低其进展为ESRD 的风险，改善预后。近些年，ACEI/ARB 类药物为糖尿病肾病治疗的首选药物，因其可降低肾小球囊内压、减少足细胞损伤、抑制炎症反应，进而减少蛋白漏出，达到保护肾脏的作用。然而，ACEI/ARB 类药物仅对部分糖尿病肾病患者有效，且还可能出现高钾血症、急性肾损伤等严重并发症。因此，寻找安全有效的药物，对于改善糖尿病肾病预后具有重要意义。

SGLT-2 抑制剂系一类不依赖胰岛素分泌的口服降糖药物，其通过选择性抑制肾脏近曲小管SGLT-2 的活性，减少肾小管对葡萄糖及钠离子的重吸收，增加尿糖、尿钠离子排泄，从而降低血糖［9］。而除了降糖作用外，由于近端肾小管钠离子重吸收减少，到达远端肾小管的钠离子浓度增加，一方面可降低血压，另一方面可通过抑制管球反馈来改善肾小球高滤过状态［10-12］。亦有研究发现，SGLT-2 抑制剂还具有降低尿酸、改善血脂代谢紊乱、减轻肾组织氧化应激、抑制炎症反应、改善肾小管及肾间质损伤的作用，从而发挥肾脏保护的作用［5］。有学者研究发现，SGLT-2 抑制剂联合肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂治疗糖尿病肾病，可降低血糖，改善血脂代谢紊乱，减少蛋白尿，改善肾小球滤过及肾小管功能［13-16］。本研究发现，与治疗前比较，观察组治疗后Cr、UA、FPG、2 h PG、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、BMI、UACR、UAER、24 h UP、GFR 均下降，且肾小管功能指标（KIM-1、NAGL、α1-MG）、MCP-1、IL-6、VEGF 均降低，且与对照组治疗后比较，观察组治疗后上述指标均明显下降，说明应用达格列净联合缬沙坦治疗早期糖尿病肾病，可降低患者血压、血糖、尿酸、体质量、血脂，减少蛋白漏出，改善肾功能及肾小球高滤过功能，减轻肾小管损伤及炎症反应，且达格列净联合缬沙坦的疗效明显优于单独应用缬沙坦。

综上所述，达格列净联合缬沙坦胶囊治疗早期糖尿病肾病的临床疗效确切，可明显降低血压、血糖、体质量、UA、血脂，减少蛋白漏出，减轻肾小管损伤，抑制炎症因子表达，从而发挥肾脏保护的作用，值得临床推广应用。