血清Apelin 与慢性阻塞性肺疾病气道炎症和胰岛素抵抗的相关性分析

冯剑 ，李赛赛 ，王盼盼 ，刘莹

（1.新郑市人民医院 呼吸内科，河南 新郑 451100；2.郑州大学第一附属医院呼吸内科，河南 郑州 450000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是我科常见的呼吸系统疾病，该疾病不仅能够累及肺部，还可引起全身性疾病[1]，据统计发现，我国COPD 发病率可达8.6%[2,3]。虽目前尚未明确其发病机制，但该疾病能够释放炎症因子，导致患者气道炎症发生。血清孤独G 蛋白耦联受体配体（Apelin）是一种新型的脂肪因子，主要存在于心脏、肾、肺等大血管内皮细胞[4]。既往较多研究发现，Apelin 与肥胖、糖脂代谢等存在密切关系[5]。胰岛素抵抗是指胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降,慢性阻塞性肺疾病患者一般都存在一定程度的胰岛素抵抗,当患者处于炎症反应状态时, 机体伴随CO2潴留或低氧血症, 长时间处于该应激状态导致相关激素分泌增加，从而使机体糖代谢出现紊乱，进而发生胰岛素抵抗[6]。但目前尚未有关于慢阻肺疾病Apelin 表达水平及与胰岛素抵抗的研究结果报道。因此，本次研究主要是分析血清Apelin 与慢性阻塞性肺疾病气道炎症和胰岛素抵抗的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2018 年 9 月至 20120 年 9 月我院收治的86 例慢性阻塞性肺疾病患者作为慢阻肺组，同时选择同期进行体检的65 名健康人者作为健康组。其中慢阻肺组，男性56 例，女性30例；年龄 40～86 岁,平均年龄 62.33±6.74 岁。健康组,男性 45 例，女性 20 例；年龄 41～87 岁，平均年龄63.03±6.22 岁。并根据稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）将慢阻肺患者、健康体检者分为胰岛素抵抗慢阻肺组 （HOMA-IR≥2.29 的慢阻肺患者）、非胰岛素抵抗慢阻肺组（HOMA-IR＜2.29 的慢阻肺患者）、单纯性胰岛素抵抗组（HOMA -IR≥2.29 的健康体检者）、对照组（HOMA-IR＜2.29 的健康体检者）。纳入标准：⑴符合2013 版慢性阻塞性肺疾病全球创议中关于慢性阻塞性肺疾病症状[7]；⑵获得患者及家属的知情同意, 并签署知情同意书；⑶本研究患者均处于稳定期；⑷进行研究前位使用抗生素治疗。排除标准：⑴严重肝肾功能不全者；⑵排除可疑ACOS 以及确诊ACOS 者；⑶合并肺功能通气障碍、肺炎、肺脓肿、肺部肿瘤等呼吸系统疾病者；⑷原合并免疫功能疾病、感染性疾病、代谢系统疾病以及心血管疾病者； ⑸既往精神病史者以及认知功能障碍者；⑹临床资料不全或中途退出研究者。本次研究已获得我院医学伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 样本采集与检测 抽取本研究者清晨空腹外周静脉血5ml，在1h 内离心取上清后，采用氧化酶法测定患者空腹血糖（FBG），采用化学发光法测定患者空腹胰岛素（FINS）,采用高压液相法测定患者糖化血红蛋白 （HbAlc）（试剂盒均购自美国R&D生物公司,检测仪器为日立7170A 型全自动生化分析仪）；指导本研究者口服75g 葡萄糖2h 后采用氧化酶法测定患者静脉血糖。稳态模型评估的胰岛素抵抗指数 （HOMA-IR）=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5[8]。随后将剩余的外周静脉血在1h 内离心取上清后，置于-80℃冰箱内备用，并在3 个月内采用酶联免疫吸附法检测患者血清Apelin 水平， 试剂盒购于美国DSL 公司,具体操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.2.2 肺功能检测 采用意大利科时迈cosmed PFT-1 肺功能仪检测本研究对象FEV1 占预计值%。

1.2.3 诱导痰样本采集与检测 采用梯度浓度法收集本研究者清晨空腹诱导痰液3ml，经溶解、旋涡、震荡、离心后取上清液，置于-80℃冰箱内备用。随后采用美联免疫吸附法测定本研究对象诱导痰上清液中 TNF-α、IL-6 浓度,试剂盒购于美国 DSL 公司，具体操作严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 两组临床基本情况的比较 两组的年龄、性别、BMI、吸烟指数、甘油三醇、总胆固醇等基本情况比较无明显差异（P＞0.05）；其中慢阻肺组的空腹血糖、空腹胰岛素、HbAlc、In（HOMA-IR）、Apelin、诱导痰 TNF-α 以及 IL-6 均明显高于健康组 （P＜0.05）,FEV1/FVC 、FEV1 占预计值%低于健康组,见表1。

表1 两组临床基本情况的比较

2.2 各组基本情况、肺功能、诱导炎症因子水平的比较 各组年龄、性别、BMI、吸烟指数、甘油三醇、总胆固醇等基本情况比较无明显差异（P＞0.05）。其中胰岛素抵抗慢阻肺组的空腹血糖、空腹胰岛素、HbAlc、In（HOMA-IR）、Apelin、诱导痰 TNF-α 以及IL-6 均明显高于非胰岛素抵抗慢阻肺组、 单纯胰岛素抵抗组、对照组（P＜0.05），FEV1/FVC、FEV1 占预计值%均低于非胰岛素抵抗慢阻肺组、单纯胰岛素抵抗组、对照组（P＜0.05）；非胰岛素抵抗慢阻肺组的空腹胰岛素、In （HOMA-IR）、Apelin、 诱导痰TNF-α 以及IL-6 均高于正常组、单纯胰岛素抵抗组（P＜0.05），FEV1/FVC 、FEV1 占预计值%均低于正常组、单纯胰岛素抵抗组（P＜0.05），见表 2。

2.3 血清Apelin 水平与糖代谢参数、肺功能参数、诱导炎症因子水平的相关性分析 经过Spearman相关性分析结果显示：Apelin 水平与BMI、 空腹血糖、空腹胰岛素、In（HOMA-IR）、TNF-α、IL-6 均呈正相关，与FEV1/FVC、FEV1 占预计值%均呈负相关（P＜0.05），见表 3。

2.4 影响慢性阻塞性肺疾病血清Apelin 水平的多元线性回归分析 经多元线性回归分析结果显示：BMI、In（HOMA-IR）以及诱导痰 IL-6 均为影响血清 Apelin 水平的独立因素（P＜0.05），见表 4。

表2 各组基本情况、肺功能、诱导炎症因子水平的比较

表3 血清Apelin 水平与糖代谢参数、肺功能参数、诱导炎症因子水平的相关性分析

3 讨论

Apelin 是从牛胃中提取的G 蛋白偶联受体APJ 的内源性配体, 其中APJ 是血管紧张素受体ATI 相关的受体蛋白,主要由380 个氨基酸组成,并具有7 个跨膜结构域[9]。Apelin 一般多存在于许多外周组织器官，不仅参与调节心血管系统疾病、糖代谢、脂代谢，还参与细胞增殖、迁移、凋亡及炎症反应等[10,11]。国外研究发现，空腹血糖受损、糖耐量受损、2 型糖尿病和代谢综合征患者的血清Apelin水平均明显增高,表明血清Apelin 水平与胰岛素抵抗存在一定的联系[12]，同时还有研究发现Apelin 与血液透析患者机体的炎症反应具有明显的相关性[13]。但是目前尚未见Apelin 在COPD 患者中的检测及与其胰岛素抵抗、炎症反应的关系研究报道。

表4 影响慢性阻塞性肺疾病血清Apelin 水平的多元线性回归分析

本研究结果发现,慢阻肺组Apelin 水平明显高于健康组,由此可见血清Apelin 与慢阻肺疾病的发生发展存在密切关系。同时本研究通过分组发现，胰岛素抵抗慢阻肺组Apelin 高于非胰岛素抵抗慢阻肺组、单纯胰岛素抵抗组、对照组（P＜0.05），非胰岛素抵抗慢阻肺组Apelin 高于正常组、 单纯胰岛素抵抗组,进一步得知血清Apelin 水平能够反映慢阻肺疾病的严重程度。同时本研究通过Spearman相关性分析发现，血清Apelin 水平与诱导痰TNF-α、IL-6 均呈正相关, 与 FEV1/FVC、FEV1 占预计值%均呈负相关，可见Apelin 与气道炎症、气流受限有关。同时通过多元线性回归分析结果显示：诱导痰IL-6 可作为为影响血清Apelin 水平的独立因素， 进一步表示Apelin 与慢阻肺疾病气道炎症存在密切关系,当Apelin 水平升高时能够促进患者炎症因子释放，加重肺部疾病发展。

胰岛素抵抗是一种常见的病理生理表现，其中肥胖是导致胰岛素抵抗的重要因素[14]。而Apelin作为众多脂肪因子的一种，不仅具有扩张血管、增加心肌收缩例，还能够抑制胰岛素分泌，有研究发现，Apelin 与2 型糖尿病、 肥胖及糖耐量异常等有明显相关性[15,16]。既往也有相关研究发现, 血清Apelin 水平与肥胖患者胰岛素抵抗存在关系[17,18]。而本研究经Spearman 相关性分析显示，Apelin 水平与空腹血糖、空腹胰岛素、In（HOMA-IR）均呈正相关，可见Apelin 与胰岛素抵抗存在关系。为进一步分析Apelin 与胰岛素抵抗的关系,本研究通过多元线性回归分析结果显示，In（HOMA-IR）可作为为影响血清Apelin 水平的独立因素， 证实Apelin与胰岛素抵抗相关性,当血清Apelin 水平升高能够加重患者的胰岛素抵抗。

既往有研究发现,胰岛素抵抗能够促进哮喘小鼠肺部炎症因子的释放[19]。而研究结果显示，慢阻肺组的空腹血糖、空腹胰岛素、HbAlc、In（HOMAIR）均高于高于健康组（P＜0.05），表示与胰岛素抵抗与慢阻肺疾病的发展存在密切关系。同时本研究发现,胰岛素抵抗慢阻肺组诱导痰TNF-α 及IL-6 高于非胰岛素抵抗慢阻肺组、 单纯胰岛素抵抗组、对照组（P＜0.05）,FEV1/FVC 、FEV1 占预计值%均低于非胰岛素抵抗慢阻肺组、 单纯胰岛素抵抗组、对照组（P＜0.05），表示胰岛素抵抗与气道炎症、气流受限有关。与李耕谊等[20]研究慢性阻塞性肺疾病患者血清分泌型卷曲相关蛋白5 与气道炎症和胰岛素抵抗的相关分析研究结果基本一致。

综上所述,血清Apelin 与慢性阻塞性肺疾病气道炎症、胰岛素抵抗均有明显关系，而胰岛素抵抗与气道炎症有关,因此Apelin 可能影响慢性阻塞性肺疾病的发生发展,同时也是胰岛素抵抗影响气道炎症的重要步骤。