阿尔茨海默病A2G plus 管理模式的临床研究

彭乐，陈发秀，万琴，胡坚，陈燕，付小红

（南昌大学附属人民医院老年医学科，南昌 330006）

阿尔茨海默病(AD)是老年人最常见的一种多因素控制的神经退行性疾病,有复杂的临床表现及多重发病机制。目前临床常用的药物胆碱酯酶(AChE)抑制剂和N 甲基—D 天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，只针对AD 病理因素的某个靶点，无法全面而有效的控制患者临床症状。AD 的多靶点全方面管理模式[2]（one or more of A to G and other plus measures，A2G plus）是针对 AD 病理及临床症状结合国际指南的多靶点综合治疗原则， 其中涉及的综合治疗措施包括：A-AchEI 类药物；B-谷氨酸NMDA 受体拮抗剂；C-抗抑郁、 抗精神及苯二氮唑类药物；D-控制血管危险因素及改善缺血类药物；E-康复照料管理；F-辅助促智药物；G-针对 Aβ 及缠结的病理治疗；Plus-根据患者的具体情况及其他的新方法。临床医师可据此原则针对患者的个体差异采取具体的治疗方案。本研究基于临床实际问题，对中、重度阿尔茨海默病采用多靶点全方面（A2G plus）管理模式，通过评价其临床疗效，探讨阿尔茨海默病A2G plus 管理模式的应用价值，现报告如下。

1 对象和方法

1.1 入选标准 选择 2017 年 11 月-2019 年 12 月在我院老年科就诊的106 例中、重度AD 患者。随机分配至实验组和对照组。纳入标准：⑴年龄为65～95 岁患者；符合美国精神病学会《精神障碍诊断与统计手册》修订第四版(DSM-IV)的痴呆诊断标准；⑵符合美国神经病学、语言障碍和卒中研究所AD 和相关疾病学会(NINCDS ADRDA)制定的很可能AD 诊断标准； ⑶汉密尔顿抑郁量表(HAMD) 评分≤24 分和 Hachinski 缺血评分＜4 分，分别除外重度抑郁和血管性痴呆； ⑷按简易智能精神状态量表(MMSE)评分标准，病情程度中度至重度的患者，即MMSE≤20 分。

1.2 排除标准 ⑴除AD 以外的其他痴呆性疾病；⑵伴有重度抑郁症患者；⑶有严重心、肝、肾功能障碍及癫痫等不稳定性疾病； ⑷对相关药物过敏者。

1.3 分组 采用随机分组、 平行对照的设计方法，将 106 例中、重度 AD 患者分为实验组（53 例,男性38 例，女性 15 例，年龄 82.6±10.1 岁，病程 8.4±2.1年）和对照组（53 例，男性 39 例，女性 14 例，年龄82.3±9.7 岁，病程 8.2±1.9 年）。两组治疗过程中因不良反应停药各2 例，实验组失访1 例。两组患者性别构成、年龄、身高、体重、认知功能、日常生活能力及精神行为异常在两组比较差异均无统计学意义，具有可比性。

1.4 治疗方法 实验组：联合使用多奈哌齐（安理申）5mg/d、美金刚（易倍申）20mg/d、氟西汀（百忧解）20mg /d、A2G plus 其它综合措施。对照组：美金刚（易倍申）20mg/d，或多奈哌齐（安理申）5mg/d。疗程均为52 周。

1.5 疗效评定 所有患者于治疗前、 治疗后第4、16、28、40、52 周均进行简易精神状态评价量表（MMSE）、 阿尔茨海默病评价量表—认知分表(AD AS-cog)、日常生活能力量表(ADL)、神经精神科问卷(NPI)等评估。

1.6 统计学处理 应用SPSS19.0 统计软件进行分析。两组间计数资料比较用χ2检验分析；计量资料以均数±标准差表示，采用 t 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

治疗前后比较，实验组和对照组治疗16 周后MMSE、ADAS-cog、ADL 评分差异均有统计学意义(P＜0.05 或 P＜0.001),NPI 评分实验组于治疗 4 周明显下降(P＜0.001),而对照组于治疗 16 周下降(P＜0.05)。两组间的比较，MMSE、ADAS-cog 评分各阶段差异均无统计学意义（P＞0.05）,ADL 评分于治疗16 周及以后差异有统计学意义（P＜0.05、P＜0.001），NPI 评分于治疗4 周及以后差异有统计学意义（P＜0.05、P＜0.001）。见表 1。

表1 两组AD 患者治疗前后各量表评分的变化

表1 两组AD 患者治疗前后各量表评分的变化

注：两组治疗前后自身比较：aP＞0.05，bP＜0.05，cP＜0.001；实验组与对照组同期比较：①P＞0.05，②P＜0.05，③P＜0.001

组别 例数MMSE NPI量表评分ADAS-cog ADL实验组治疗前治疗 4 周治疗 16 周治疗 28 周治疗 40 周治疗 52 周对照组治疗前治疗 4 周治疗 16 周治疗 28 周治疗 40 周治疗 52 周53 51 51 50 50 50 11.2±3.4①11.5±2.9a①13.1±4.1b①14.4±4.5c①14.9±4.7c①14.7±5.0c①47.4±7.3①45.1±7.0a①43.2±6.3b①42.2±6.1c①40.1±5.9c①38.8±6.8c①57.0±8.0①53.3±9.1b①48.7±8.2b②46.5±7.1c③46.1±8.3c③46.3±7.8c③38.3±7.2①32.8±6.4c②25.4±5.3c③26.6±6.2c③24.8±5.3c③25.1±6.1c③53 51 51 51 51 51 11.1±2.9 11.9±2.6a 12.8±3.7b 13.8±4.1c 14.0±3.8c 14.1±3.5c 46.1±6.8 43.7±6.5a 42.1±5.9b 41.3±6.7c 39.1±7.9c 40.2±6.9c 56.3±8.1 54.5±9.3a 52.1±8.5b 52.3±7.8b 51.7±8.1b 51.9±7.9b 37.6±7.5 36.1±6.7a 34.3±6.0b 33.5±5.8b 34.0±6.6b 34.3±6.3b

3 讨论

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD) 是老年人最常见的神经退行性疾病,其多靶点病理机制及难治的临床症状要求我们针对其病理、神经递质、氧化应激、炎性、免疫、缺血等损伤及临床认知、情绪、 睡眠及精神症状等采取综合全面的治疗措施[1，2],在AD 病因学说中，胆碱能假说是较早被提出的，该学说认为胆碱能细胞在维持皮层功能、调节脑血流量、学习记忆、联想、味觉和睡眠周期方面发挥重要作用，在AD 病理过程中，基底前脑区的胆碱能神经儿丢失，胆碱乙酞转移酶活性下降，乙酞胆碱(ACh)的合成、释放和摄取减少，学习和记忆力衰退。因此，改善胆碱能系统、增加脑内ACh 水平是治疗 AD 的重要途径[3，4]。

谷氨酸盐是脑中兴奋性递质,过度兴奋会导致神经元损害，形成类似AD 病理的老年斑和神经纤维缠结，称之为兴奋性中毒，最终会导致神经元内钙过度沉积。谷氨酸盐刺激大量突触后受体，包括在记忆丧失、AD、 痴呆病程中都有重要意义的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体[5]。因此,阻断 NM DA 介导的谷氨酸作用的途径对神经元具有保护作用。谷氨酸受体拮抗剂是一个可治疗中、 重度AD，且不良反应较小的NMDA 受体阻断药。

EFNS 指南提出,对AD 患者有抑郁、焦虑表现者建议应用抗抑郁药, 如5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs) 类药物治疗，SSRI 类药物会补充AD 病理损伤所致的5-羟色胺(5-HT)降低，改善抑郁相关的神经精神症状，如攻击、焦虑、情感淡漠和精神病症。

目前常用的治疗药物胆碱酯酶(AchE)抑制药和NMDA 受体拮抗药,只针对AD 病理因素的某一个方面, 治疗效果仅限于缓解患者的某些临床症状。根据各种药物作用机制不同，设想是否可以将不同作用靶点的药物联合应用治疗中、重度AD 患者以提高疗效。针对AD 的多个靶位同时干预从而调控整个疾病网络机制的不同靶点药物联合治疗有望成为AD 更有效的治疗策略。

该研究对中、 重度阿尔茨海默病应用ACh 抑制剂、NMDA 受体拮抗剂、SSRIs 等多靶点全方面管理模式，患者认知功能、日常生活能力及精神行为症状均有明显改善； 治疗后两组ADL、NPI 评分差异有统计学意义。多靶点全方面管理模式在改善AD 患者日常生活能力、精神行为症状方面明显优于单纯药物治疗组， 但对改善认知功能方面与单药组相当。在“一药多靶”未 取得突破性进展的背景下，A2G plus 管理模式值得临床推广应用。