血清肝纤维化指标在慢性乙型肝炎不同阶段中的对比分析

贾海英，郭淑丽，王玲玲，黄睿，黄国虹，王昌敏

（新疆维吾尔自治区人民医院临床检验中心，新疆 乌鲁木齐830001）

我国是乙型肝炎病毒( Hepatitis B Virus，HBV)感染高流行区,一般人群的HbsAg 阳性率为7.18%[1]。其中约有10%～20%的急性乙型肝炎将转变成慢性乙型肝炎（CHB）、肝硬化甚至发展成为肝癌[2]。而肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展所共有的病理改变和必经途径,是各种病因引起的肝细胞坏死及炎症刺激肝脏内纤维结缔组织异常增生所致的病理过程。有学者认为轻度的纤维化是一个可逆的过程，而发展到肝硬化则是不可逆的[3]。因此,尽早发现肝纤维化，准确判断肝纤维化的程度，并采取有效的干预及治疗措施,对慢性乙肝患者的预后具有重要的意义。目前肝纤维化诊断主要有病理学活检、影像学（B 超和CT）及血清学指标，其中病理活检是诊断的金标准，但因其具有创伤性、局限性且重复性差而限制了在临床上的开展，影像学在肝纤维化晚期时才能发现,血清指标以其无创性、易取材和价格低成为肝纤维化诊治中关注的热点[4,5]。为了进一步探讨血清肝纤维化指标在疾病进程中的作用,本文对临床144 例标本进行了联合检测,分析各种指标间的关系,探讨透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）及Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）在慢性乙肝患者诊断治疗及病程发展中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有标本均来自我院2017 年1月-12 月门诊及住院的慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化及乙肝肝癌患者，共计95 例，其中男64 例，女31例,年龄 26～76 岁,平均 51.76 ±11.22 岁。诊断符合2015 年12 月中华医学会肝病学分会与中华医学会感染病学分会联合修订的 《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中的诊断标准。排除合并有其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病等。另取我院体检的健康者49 名作为对照，男 22 名，女 27 名，年龄 26～75 岁，平均 47.92±12.56 岁。

1.2 实验方法 血清肝纤维化四项指标检测均采用化学发光法，Lumo 化学发光免疫分析仪及配套试剂由郑州安图生物工程股份有限公司提供。Anthos-aw1 洗板机产自英国。所有试剂均在有效期内使用，严格按照试剂说明书操作和判定结果。肝纤维化四项指标判定为阳性的标准分别为HA＞120ng/ml，PC- Ⅲ ＞12ng/ml， Ⅳ -C ＞98ng/ml，LN ＞130ng/ml。

1.3 统计学处理 采用EXCEL2003 进行数据的录入整理工作, 用SPSS13.0 统计软件进行数据分析处理,计量资料以均数±标准差（）表示,多组独立样本的比较非正态性分布资料，采用Kruskal-Wallis 秩和检验和Nemenyi 检验,样本率和构成比的比较用 χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组和各组乙肝肝病患者肝纤维化血清标志物检测结果 慢性乙肝组、乙肝肝硬化组、乙肝肝癌组血清肝纤维化四项指标与正常对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。慢性乙肝组与乙肝肝硬化组及乙肝肝癌组比较差异均有统计学意义（P＜0.01），而乙肝肝硬化组与乙肝肝癌组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C 的浓度由高到低分别为乙肝肝硬化组＞乙肝肝癌组＞慢性乙肝组＞对照组，LN 的浓度由高到低为乙肝肝硬化组＞慢性乙肝组＞乙肝肝癌组＞对照组,见表1。

表1 各组肝病患者及对照组肝纤维化标志物水平

2.2 三组乙肝肝病患者肝纤维化指标阳性检出结果 三组乙肝患者中HA 的阳性率均较PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN 高。肝纤维化四项指标阳性检出率乙肝肝硬化组＞乙肝肝癌组＞慢性乙肝组。HA、Ⅳ-C 三组比较差异均有统计学意义（P＜0.01），PC-Ⅲ、LN 三组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。

2.3 三组乙肝肝病患者肝纤维化指标联合检测阳性情况 联合检测时HA+PC-Ⅲ+Ⅳ-C 模式阳性检出率最高。见表3、表4。

表2 三组乙肝肝病患者肝纤维化指标单项阳性检出率

3 讨论

目前HBV 导致的病毒性乙型肝炎仍是肝病中高发病率、高死亡率、高危害性的传染病,且多数会转为慢性乙型肝炎[7]。因此寻找肝纤维化早期非损伤性指标,防止疾病进一步发展一直是国内外学者关注的热点。有研究表明,慢性乙型肝炎患者血清肝纤维化四项指标HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN 明显升高, 是反映肝脏情况和肝纤维化程度的良好指标[8,9]。

肝纤维化血清学指标包括三大类：细胞外基质成分、胶原酶类和细胞因子。HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN均属细胞外基质成分，HA、PC-Ⅲ、LN 三项由星状细胞合成，Ⅳ-C 由内皮细胞合成[10,11]。本研究显示，三组慢性乙肝患者血清肝纤维化四项指标与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.01），慢性乙肝组与乙肝肝硬化组及乙肝肝癌组比较差异均有统计学意义（P＜0.01），而乙肝肝硬化组与乙肝肝癌组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组比较，乙肝肝硬化患者血清中肝纤维化四项浓度升高及阳性检出率最明显， 其次是乙肝肝癌组，最后是慢性乙肝组，其中又以HA 升高最显著 （表1 和表2）， 与姚真荣等的研究结果一致[12]。这是因为肝脏受损时，HA 合成增多，降解减少，导致血清 HA 水平增高，当肝细胞发生癌变后，其合成HA 的能力降低，导致血清HA 水平较肝硬化时期降低。可见与 PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN 相比，HA 是反映肝纤维化最具价值的血清学指标[13]。HA、Ⅳ-C三组慢性乙肝患者比较差异均有统计学意义 （P＜0.01），PC-Ⅲ、LN 三组慢性乙肝患者比较差异无统计学意义（P＞0.05）。从表 3 和表 4 中可以得出三组慢性乙肝患者中HA 的阳性率均较PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN 高，再次证实了HA 在诊断肝纤维化中的价值。联合检测时HA+PC-Ⅲ+Ⅳ-C 模式阳性检出率最高。有研究[14,15]显示LN 在非特异性恶性肿瘤和胰腺疾病患者血清中亦可升高，可见LN 在反映肝纤维化程度时仍有一定局限性。因此选择合理的联合检测模式对肝纤维化四项在慢性乙肝患者诊治中的临床应用显得尤为重要。

表3 三组乙肝肝病患者肝纤维化指标联合检测阳性模式

表4 三组乙肝肝病患者肝纤维化指标联合检测阳性率

综上,肝纤维化各项指标在反映慢性乙型肝炎疾病进展及肝纤维化程度时作用并不一致，HA 是慢性乙肝患者在不同阶段变化最明显的指标，也是最具价值的血清学指标, 其次是Ⅳ-C，PC-Ⅲ亦可作为一个联合检测指标，LN 在反映肝纤维化程度时则有一定局限性。联合检测时以HA+PC-Ⅲ+Ⅳ-C 模式最佳。因此，提倡联合检测，作为肝纤维化早期动态观察指标，不但可以提高其诊断价值，对综合判断乙肝后肝硬化的病程及抗病毒、 抗纤维化疗效，均具有重要指导作用。