利伐沙班与华法林治疗非瓣膜性心房颤动伴心力衰竭的疗效比较

徐海，范婷婷，许邦龙

作者单位： 230601 合肥市，安徽医科大学第二附属医院心血管内科

心房颤动是临床最常见的心律失常，与各种不良心血管事件或死亡相关，多见于猝死、脑卒中及心力衰竭等，我国>35岁以上居民心房颤动的患病率约为0.71%[1]。心房颤动既是心力衰竭的危险因素之一，又是心力衰竭疾病进展的并发症之一，心房颤动可使心力衰竭的患病率增加3倍且加重心力衰竭患者的症状[2]，增加血栓栓塞风险。抗凝治疗是预防血栓栓塞的主要方法之一，华法林为经典抗凝药物，在临床中广泛使用。利伐沙班为新型口服抗凝药，为心房颤动患者提供了更多的选择[3]。两种药物为目前常用的抗凝方案。Laliberté等[4]研究表明，利伐沙班在预防缺血性脑卒中、全身性栓塞等方面的疗效不劣于华法林，且在颅内出血及临床相关性非大出血方面效果相似，但其在我国心房颤动患者中的抗凝疗效、在合并心力衰竭患者中对心功能影响的研究并不多见。本研究比较利伐沙班与华法林治疗非瓣膜性心房颤动伴心力衰竭的疗效及对心功能的影响，以期寻找更好的抗凝治疗方案，为临床决策提供一定的依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2018年6月-2019年7月安徽医科大学第二附属医院收治的非瓣膜性心房颤动伴心力衰竭患者118例的临床资料，根据治疗方法不同分为试验组60例和对照组58例。2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究已通过医院伦理委员的审核批准，所有患者或家属均知情同意并签署抗凝治疗同意书。

表1 2组临床资料比较

1.2 选择标准 入组标准：(1)符合《内科学》第9版中非瓣膜性心房颤动和心力衰竭的诊断标准，纽约心功能分级(NYHA)≥Ⅲ级；(2)CHA2DS2-VASc评分男性≥2分，女性≥3分；(3)近半年无脑血管或大血管出血史；(4)未合并恶性肿瘤且预期寿命>1年。排除标准：(1)严重肝肾功能不全患者；(2)消化性溃疡、血液系统疾病及血小板严重减少者(血小板计数<30×109/L)；(3)接受双联抗血小板治疗不能耐受抗凝治疗患者；(4)严重心力衰竭、合并其他疾病预期寿命<1年者；(5)单纯舒张性心力衰竭患者。

1.3 治疗方法 试验组予利伐沙班片(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20180075)10 mg口服，每天1次。对照组予华法林钠片(上海上药信谊药厂有限公司生产，国药准字H31022123)起始剂量2.5 mg口服，每天1次，3 d后复查凝血功能，根据国际标准化比值(INR)调整用药剂量，每次加减量1.25 mg，保证INR维持在2～3。2组均治疗1个月。

1.4 观察指标与方法 2组治疗前后完善心脏彩超(Phillips Epic 7C,Netherland)检查，记录左室射血分数(LVEF)；采集静脉血3 ml，在80-1电动离心机上以3 000 r/min离心5 min，取离心后血浆加入样本稀释液，混匀后将试管置入Getein1600系列免疫定量分析仪检测N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)、D-二聚体水平。随访1年，比较2组全因死亡、栓塞事件(脑梗死、心肌梗死)、出血事件[脑出血、消化道出血、浅表出血(牙龈出血，皮肤瘀点、瘀斑等)]和急性心力衰竭等不良事件。

2 结 果

2.1 治疗前后LVEF、NT-proBNP及D-二聚体水平比较 治疗前，2组LVEF、NT-proBNP及D-二聚体水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗1个月后，2组LVEF较治疗前升高，NT-proBNP、D-二聚体水平均较治疗前降低，且试验组LVEF、NT-proBNP水平变化幅度大于对照组(P<0.01)，但2组D-二聚体水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后LVEF、NT-proBNP及D-二聚体水平比较

2.2 不良事件比较 随访1年，2组全因死亡、栓塞事件及急性心力衰竭发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；试验组出血事件发生率低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组不良事件发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

心房颤动易引起动脉栓塞，多见于脑栓塞，是致残和致死的重要原因，因此，抗凝治疗对预防栓塞具有重要的意义[5]。研究显示，华法林与新型口服抗凝药可明显降低房颤患者脑卒中发生率[6]。华法林是临床上最常用的抗凝药物，在房颤患者中的疗效确切，且使用方便、价格便宜，但起效时间长，易受食物和药物影响，需频繁监测INR调整用药剂量，增加颅内和颅外出血风险[7]。利伐沙班是Ⅹa因子直接抑制剂，ROCKET-AF临床试验表明，利伐沙班预防非瓣膜性房颤栓塞不劣于华法林，利伐沙班的出血率与华法林无明显差异，证实利伐沙班预防非瓣膜性心房颤动患者卒中的有效性和安全性[8]。LVEF和NT-proBNP是临床上诊断心力衰竭和评价心功能的重要指标，LVEF降低与脑卒中的发生率具有明显的相关性[9]，因此排除禁忌证后，心房颤动合并心力衰竭患者应尽快开始抗凝治疗。ROCKET-AF亚组结果分析表明[10]，利伐沙班预防心力衰竭合并心房颤动卒中的疗效与安全性值得肯定。本研究结果显示，治疗后，试验组LVEF、NT-proBNP均优于对照组，提示利伐沙班抗凝治疗可改善心肌氧供，减少氧化应激对心肌细胞的损伤，改善血流动力学稳定性，降低患者的血栓栓塞风险，从而改善患者的心脏功能。随访1年，利伐沙班与华法林预防栓塞事件的效果相似，且利伐沙班可降低出血事件发生风险，提示利伐沙班的临床疗效更佳。

D-二聚体主要是由纤溶酶酶解交联纤维蛋白产生的降解产物，是纤溶过程中特异性的标志物，其水平升高可反映机体的血液高凝状态和继发性纤溶亢进，对心血管疾病的血栓形成及判断预后等有重要的作用。D-二聚体在心房颤动患者中有较高的基线水平，可预测心房颤动患者并发脑卒中的发生风险[11]。研究显示，D-二聚体水平与患者左心房血栓发生率呈正相关[12]。本研究结果显示，治疗后，2组D-二聚体水平均较治疗前降低，但组间比较差异无统计学意义，说明两种抗凝药物可降低房颤患者血栓形成的风险，抗凝强度相似。

利伐沙班价格昂贵、尚无特异性拮抗剂，对出血并发症的处理暂无有效的策略，因其治疗过程无需监测凝血功能，无法针对不同患者的制定合适的用药剂量，且不能用于瓣膜性房颤患者等，仍需更多的临床研究。但利伐沙班给非瓣膜性房颤患者带来了更多的选择，且被指南推荐为非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗的一线方案[13]。

综上所述，利伐沙班治疗非瓣膜性心房颤动伴心力衰竭的抗凝效果更佳，在未增加栓塞风险的情况下显著降低出血风险，且具有改善心功能的作用。但本试验为单中心研究，样本量不足，且随访时间有限，尚需临床多中心及远期预后研究带来更高质量的临床证据。