EPO联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的疗效观察

徐朝久 赵景胜 陈超英 龙剑 丁文信 吴红花 梁静 张金花 周豪

【摘要】 目的 观察促红细胞生成素（EPO）联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌（LANSCLC）患者的临床疗效。

方法 采用前瞻性研究，纳入2018年1月至2020年1月收治的局部晚期非小细胞肺癌患者89例作为研究对象。根据治疗方式的不同分为研究组（n=46）与对照组（n=43），对照组仅行同步放化疗，研究组采用EPO联合同步放化疗。比较两组患者治疗后Hb的变化、疗效、生存情况及不良反应情况。

结果 治疗后4周两组患者的Hb比较，差异有统计学意义（P<0.001）。研究组的客观缓解率（ORR）为84.78%，明显高于对照组的62.79%（P<0.05）;研究组无进展生存期（PFS）优于对照组（P<0.05）;两组患者总生存率及不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

结论 EPO联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌患者，能够保持患者的Hb水平，提高近期疗效，延长生存时间，且不良反应少，安全可靠，值得临床推广应用。

【关键词】 促红细胞生成素;局部晚期非小细胞肺癌;同步放化疗;生存情况

中图分类号：R683    文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.12.007

【Abstract】 Objective To observe the clinical efficacy of erythropoietin（EPO） combined with concurrent chemoradiotherapy in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer （LANSCLC）.

Methods A prospective study was conducted in 89 patients with LANSCLC admitted to hospital from January 2018 to January 2020.According to different treatment methods， the patients were divided into study group （n=46） and control group （n=43）. The control group only received concurrent chemoradiotherapy， and the study group received EPO combined with concurrent chemoradiotherapy. And then， the Hb changes， efficacy， survival and adverse reactions of the two groups were compared after treatment.

Results 4 weeks after treatment， the difference of Hb between the two groups was statistically significant （P<0.001）. The objective response rate （ORR） of the study group was 84.78%， which was significantly higher than that of the control group （62.79%）（P<0.05）. The progression-free survival （PFS） of the study group was better than that of the control group （P<0.05）; There was no statistically significant difference in the overall survival rate and adverse reactions between the two groups （P>0.05）.

Conclusion EPO combined with concurrent chemoradiotherapy for patients with locally advanced non-small-cell lung cancer can maintain patients' Hb levels， improve short-term curative effects， prolong survival time with fewer adverse reactions， which is safe and reliable， and thus is worthy of clinical application.

【Key words】 EPO; LANSCLC; concurrent chemoradiotherapy; survival

肺癌是临床上较为常见的恶性肿瘤之一，在我国城市人口恶性肿瘤死亡病因中居于第一，多数患者确诊时已为局部晚期非小细胞肺癌（locally advanced non-small-cell lung cancer，LANSCLC），同步放化疗为其主要治疗手段[1]。贫血是肺癌患者常见并发症之一，可导致患者出现乏力、嗜睡、呼吸困难等症状，直接影响患者的生存质量，还可引起肿瘤组织的贫血性乏氧，而乏氧影响放化疗的疗效，降低生存期[2]。纠正贫血有望改善患者的生存质量，提高肿瘤对于放射治疗和化学治疗的敏感性，从而提高疗效[3]。相关研究显示[4]，促红细胞生成素（epoetinalfa，EPO）能使肺癌贫血患者保持稳定的Hb水平，减少输血需求，改善患者的生活质量。为此，本研究分析EPO聯合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

采用前瞻性研究，纳入2018年1月至2020年1月我院收治的LANSCLC患者89例作为研究对象。纳入标准：①符合《肿瘤相关性贫血临床实践指南2015-2016版》的相关诊断标准[5]，且经病理或细胞学确诊;②血红蛋白值：Hb<120 g/L（男），Hb<110 g/L（女）;③骨髓功能基本正常，无急性失血病史，参加试验前1个月未使用EPO、铁制剂、叶酸、性激素及输血治疗者;④病理确证为NSCLC且根据AJCC分期第8版分为Ⅲ（Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc）期患者;⑤接受同步放化疗治疗模式;⑥KPS评分≥70分，预计生存期>6个月，至少完成4个周期化疗。排除标准：①合并心血管疾病、糖尿病、重度慢性阻塞性肺疾病、血液病等其他系统疾病及严重感染患者;②不配合完成治疗者，包括中途因客观原因放弃治疗或转院患者;③对本研究所用藥物过敏者;④同步放化疗期间出现远处转移、恶性胸水或心包积液、锁骨上淋巴结转移者。本研究已经我院伦理委员会审核通过，患者及其家属均签署了知情同意书。根据治疗方式的不同将89例患者分为研究组（n=46）与对照组（n=43）。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 方法

对照组采取同步放化疗。放疗第一天行同步化疗，具体方案：顺铂（50 mg/m2，d1、d8、d29、d36）+依托泊苷（50 mg/m2，d1～5，d29～30），放疗期间进行两周该方案，放疗结束后进行2～4周期的巩固化疗，非鳞癌化疗方案为顺铂（75 mg/m2，d1）/卡铂（AUC 5，d1）+培美曲塞（500 mg/m2，d1）。鳞癌化疗方案为卡铂（AUC 2）+紫杉醇（45～50 mg/m2）。放疗采用调强放射治疗，放疗计划60～66 Gy，1.8～2.2 Gy/次，5次/周。研究组在对照组的基础上联合EPO治疗。放射治疗前1周开始接受皮下注射EPO（沈阳三生制药生产）治疗，初始剂量为每次150 U/kg，3次/周。维持使用4周，若Hb≥120 g/L，则暂时停用。

1.3 观察指标及疗效评价

①Hb的变化情况：在治疗前、治疗1周及治疗4周后分别监测两组的血常规，比较两组之间Hb的变化情况。②近期疗效：治疗结束后参照RECIST标准[6]评价，完全缓解（CR）：所有已知病灶完全消失;部分缓解（PR）：肿瘤最大单径之和减少30%以上;疾病进展（PD）：肿瘤最大单径之和增加20%或出现新病灶，其余为病灶稳定（SD）。客观缓解率（ORR）：治疗后肿瘤体积缩小达到一定界限并且维持一定时间的病人所占的百分比，包含CR、PR的病例。③生存情况：总生存期（OS）指的是从药物使用的首天开始到末次随访（本研究终点为2021年5月）的时间;总生存率指的是末次随访时所存活例数占开始随访总例数的比值。无进展生存期（PFS）指的是从随访开始到肿瘤进展或肿瘤导致死亡之间的时间;无进展生存率指的是随访日期时未发生肿瘤进展或肿瘤相关死亡的病例数占开始随访总例数的比值。④不良反应：记录两组治疗期间不良反应发生情况，包括同步化疗中胃肠道反应、放射性肺损伤、放射性食管炎、白细胞减少、血小板减少及研究组EPO使用的不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件进行统计分析，计量资料采用（±s）表示，两独立样本比较采用独立样本t检验，相同的样本前后比较采用配对t检验;计数资料采用[n（%）]表示，用χ2 检验;采用Kaplan- Meier方法进行生存分析，并用Log-rank进行差异性检验。检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结  果

2.1 两组患者治疗前后Hb的变化比较

治疗前、治疗后1周两组患者的Hb比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后4周两组患者的Hb比较，差异有统计学意义（P<0.001）。见表2。

2.2 两组患者的近期疗效比较

研究组的ORR为84.78%，明显高于对照组的62.79%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 生存情况

研究组的PFS中位生存时间为（25.56±2.05）个月，对照组PFS为（20.01±1.91）个月，Log-rank检验提示，两组患者的整体PFS差异有统计学意义（P<0.05）。见图1。随访至2021年5月，研究组死亡27例，中位OS为（23.11±1.89）个月，总体生存率为41.30%;对照组死亡35例，中位生存时间为（22.81±1.76）个月，Log-rank检验提示，两组整体总生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见图2。

2.4 不良反应

研究组胃肠道反应3例，放射性肺损伤3例，放射性食管炎5例，血小板减少4例，中性粒细胞减少3例;对照组胃肠道反应2例，放射性肺损伤4例，放射性食管炎4例，血小板减少4例，中性粒细胞减少2例。两组不良反应比较，差异无统计学意义（χ2=0.035，P=0.852）。研究组中有2例存在注射部位疼痛硬结，1例出现发热、乏力、头晕等轻微不良反应，未经处理，症状自行缓解。研究组中未见过敏、血压升高、静脉血栓等不良事件。

3 讨  论

贫血是癌症的常见并发症，肺癌患者贫血的总发生率约为50%。同步放化疗为局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗，而研究资料显示同步放化疗的肺癌患者贫血发生率更高[7]。欧洲癌症相关性贫血调查 （ECAS）收集了13 412例癌症患者，其中肺癌为1898例，显示贫血发生率为77%，其中化疗组为83.3%，放疗组为50.5%，序贯放化疗组为56%，而同步放化疗组则高达84.0%[8]。贫血可引起肿瘤细胞内缺氧，造成化疗的耐药及对放疗的抵抗，从而影响放化疗的疗效。EPO和输血为治疗肿瘤患者贫血的主要手段，输血可迅速提高Hb水平，但费用高，输血相关并发症比较多，加上血源紧张，限制了其在肿瘤患者中的应用。重组人红细胞生成素通过补充内源性红细胞生成素，与红系祖细胞的表面受体结合，促进红系细胞生长和分化，促进红母细胞成熟，增加红细胞数和血红蛋白含量，已成为治疗肿瘤性贫血的安全有效的方法[9]。

研究資料提示[10～11]，肿瘤放化疗患者同时应用EPO治疗能保持稳定的Hb水平，减少输血需求，改善患者的生活质量。相关研究显示[12～13]，EPO能使接受化疗的肿瘤患者保持Hb水平、减少输血需求、提高生存质量。BOHLIUS等[14]报道了一项Meta分析，回顾分析了1985～2001年进行的用与不用EPO对比的27项随机对照临床研究，共纳入肿瘤患者3287例，结果显示，EPO的使用明显减少了输血需求（HR=0.67，95%CI 0.62～0.73），提示EPO的使用使接受治疗肿瘤的患者输血需求明显下降。还有研究表明EPO治疗能明显提高接受同步放化疗的肺癌患者的Hb水平和KPS[15]。本研究采用EPO联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌患者取得了同样的效果，治疗4周后研究组患者的Hb较对照组高，研究组的ORR为84.78%明显高于对照组的62.79%;分析原因可能为EPO促进骨髓中红细胞系增殖、分化、成熟和释放，从而改善患者Hb水平，提高放化疗治疗效果。

贫血治疗对肿瘤放化疗疗效的影响还存在争议。SHENOUDA等[16]研究显示EPO治疗未能改善接受放疗的头颈部肿瘤患者的预后，EPO组与对照组的5年局部复发率分别为46.2%、39.4%（P=0.42）、无进展生存率为31.5%、37.6%（P=0.20）、总生存率为36.9%、38.2%（P=0.54），均无明显差异。 BLOHMER等[17]研究也显示EPO治疗未能显著改善接受放化疗晚期宫颈癌患者的无复发生存期（RFS）及总生存期（OS）。而DEBUS 等[18]学者对Ⅲ期非小细胞肺癌行序贯放化疗后接受EPO治疗进行一项前瞻性、随机对照的开放性研究，发现序贯放化疗联合EPO治疗的2年总生存率要高于单纯序贯放化疗的患者（28.5% VS 20.6%，P=0.2278）;有肿瘤相关性贫血的患者中，接受序贯放化疗联合EPO的患者中位生存时间相比单纯序贯放化疗的有所延长（343天 VS 212天，P=0.0525）。本研究经Kaplan-Meier生存分析显示，研究组PFS优于对照组，但两组患者总生存率比较差异无统计学意义，提示了EPO联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌可延长患者PFS中位生存时间。此外，就不良反应来说，本研究中与对照组比较，研究组胃肠道反应、放射性食管炎、中性粒细胞减少等发生率略高，但两组比较差异无统计学意义。研究组虽联合EPO治疗患者存在注射部位疼痛硬结、发热、乏力、头晕等轻微不良反应，但未经处理，症状自行缓解，且未见过敏、血压升高、静脉血栓等不良事件，表明EPO联合同步放化疗在增强放疗的临床效果的同时，不会明显增加化疗的不良反应。因此，总体来说联合EPO治疗是安全可行的。

综上所述，EPO联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌患者，能够保持患者的Hb水平，提高近期疗效，延长生存时间，且不良反应少，安全可靠，值得临床推广应用。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-05-06 修回日期：2021-11-01）

（編辑：王琳葵 潘明志）