冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛疗效与安全性系统评价

胡宇才,董 倩,秦元梅 ,彭广操

(1.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000；2.河南中医药大学，河南 郑州 450046)

流行病学报告显示[1]，随着人口老龄化的不断发展，我国心血管病患病率处于持续上升阶段，目前我国冠心病患病人数约1100万，已成为重大公共卫生问题。冠心病心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧、暂时性缺血与缺氧引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征，包括稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛[2]。本病在中医属“胸痹、心痛”范畴[1]，其病位在心，属本虚标实证，主要致病机理为气滞、血瘀，心气不足，气血瘀滞，不通则痛。在治疗上应首要采用活血化瘀，通气行络的药物。

冠心丹参方是临床治疗冠心病的常用中药复方，由丹参、三七、降香油组成，其中丹参为君药，具有活血化瘀、养血安神的功效；三七为臣药，具有化瘀止血、活血定痛的功效；降香油具有活血止血、行气止痛的作用。以此方开发的现代剂型冠心丹参滴丸具有抗心肌缺血、改善血管内皮功能、稳定脂质斑块、抗氧化应激损伤等多重药理作用[4]。现广泛用于临床冠心病心绞痛的治疗，可显著改善冠心病心绞痛临床症状、心功能及血液流变等。

目前，越来越多的研究报告冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的疗效，但研究结局指标各不相同，缺乏统一标准来评价结果的可靠性。本研究旨在采用系统评价和Meta分析的方法，全面检索冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的相关临床研究，并对其进行评价，旨在为临床应用提供进一步的证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准:①随机对照试验(RCT)；②研究对象：符合WHO制定的《缺血性心脏病的命名和诊断标准》或《中药新药临床研究指导原则》诊断为冠心病心绞痛者；③干预措施：试验组均使用冠心丹参滴丸治疗或在对照组干预措施的基础上联合使用冠心丹参滴丸；④对照措施：对照组采用西医常规治疗或在常规治疗基础上使用除冠心丹参滴丸外的其他药物(主要包括他汀类、硝酸酯类及复方丹参片等)；⑤结局指标：主要结局指标为心绞痛患者的症状疗效；次要结局指标包括临床疗效、心电图改善疗效等；安全性指标为不良反应情况。

1.1.2 排除标准:①研究方法未明确表示随机对照；②重复文献、硕士论文及会议文章；③干预对照不符合纳入标准；④无法获取全文或数据不全的文献； ⑤内容重复发表文献取第1篇；⑥排除单一结局未包含纳入结局指标者。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库(WF)、维普数据库(VIP)中从建库至2019年9月以中英文公开发表的冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛临床随机对照研究文献。采用主题词与自由词相结合，增加手工检索、文献追溯等检索方法，其中英文关键词为“Guanxin Danshen dropping pill OR Guanxin Danshendiwan”AND“Coronary heart disease OR Coronary atherosclerotic heart disease OR angina pectoris”；中文关键词包括“冠心丹参滴丸”AND“冠心病OR心绞痛OR胸痹”。以中国知网(CNKI)为例，其具体检索式为：(SU=“冠心病”OR SU=“心绞痛”OR SU=“胸痹”)AND SU=“冠心丹参滴丸”AND FT=“随机”。

1.3 文献筛选与资料提取 ①文献筛选：由2名具有循证基础的研究者进行筛选文献和提取资料，首先阅读标题及摘要，排除明显不符合本研究纳入标准的文献，交叉核对结果，剩余文献仔细阅读全文后再次筛选，最终确定符合纳入标准的文献，遇到分歧时则通过讨论解决或由第三方研究者协助判断。②资料提取：确定纳入文献后，由2名研究者分别进行资料提取，提取的资料内容包括:患者的一般资料、纳入研究的基本特征 (样本量、干预措施、干预时间及结局指标等)、反映研究质量的指标(研究设计方案、随机分配方法及隐藏、盲法实施、失访例数等)。

1.4 文献质量评价 按Cochrane手册5.1.0推荐的质量评价标准对纳入研究的RCT文献进行偏倚分析，条目包括①随机序列的产生；②对随机方案的分配隐藏；③对研究对象以及干预者实施盲法；④对结果的测评者实施盲法；⑤选择性报告结果可能性；⑥失访情况；⑦其他偏倚。针对上述条目对纳入的文献分别做出“不清楚”“偏倚风险高”“偏倚风险低”的判断。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对纳入研究的数据进行统计学分析。对于纳入研究数≥10的结局，采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。Meta分析中，二分类资料采用比值比OR或RR作为效应尺度指标，计算其95%的可信区间，以P<0.05认为差异有统计学意义。连续型结局采用标准化均数差(SMD)、加权均数差(WMD)以及95%可信区间为合并效应量，评估研究间异质性，当分析结果不存在异质性时(P≥0.10或I2≤50%)，采用固定效应模型，相反则采用随机效应模型。如果存在显著异质性时，则采用描述性分析或在敏感性分析汇总中剔除统计学异质性明显的研究来寻找可能的异质性来源。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到相关文献260篇，其中包括中文文献共259篇，英文文献1篇。剔除重复后得到文献179篇，初步阅读文题和摘要后剔除133篇，排除明显不合格及重复文献共214篇，可能符合纳入标准的文献46篇；进一步阅读全文后最终纳入24篇符合纳排标准的文献[5-28]。24篇研究均为中文，共纳入冠心病心绞痛患者2663例，试验组1368例，对照组1295例。其中1篇文献[13]提及试验组脱落4例，对照组脱落2例，具体特征见表1。

表1 纳入研究的基本信息

2.2 偏倚风险评价结果 纳入的24篇文献均为RCT，1篇文献[22]表示采用随机分层单盲法，2篇文献[13,17]采取随机数字表法产生随机序列，其余均表示随机但未详细描述；纳入文献均未提及分配隐藏，故存在实施偏倚的可能；1篇文献[11]未完全报告预先预定的指标，存在选择性报告的情况；1篇文献[13]提及剔除和脱落，但范围较小。具体偏倚风险评估(图1、2)。

图1 各种偏倚所占比例

图2 纳入研究文献风险偏倚情况

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心绞痛疗效：13个研究报告了冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的心绞痛疗效改善率[5-9,11-12,14,16,18,22-23,27]，统一将显效、有效划为有效，无效划为无效。共纳入病例数为1616例，其中试验组830例，对照组786例。按照干预措施的不同进行亚组分析，亚组内纳入研究异质性小于50%，因此采用固定模型来合并效应量。结果显示冠心丹参滴丸与西药联合使用的疗效优于单纯使用西药，其差异有统计学意义(RR=1.20，95%CI:[1.10，1.30]，Z=4.18，P<0.0001)；冠心丹参滴丸的疗效优于西药，其差异有统计学意义(RR=1.25，95%CI:[1.18，1.32]，Z=7.38，P<0.00001)各研究间无显著(I2=0)(图3)。

2.3.2 心电图指标改善率：17个研究报告了心电图指标改善率[5-10,14-18,20-24,27],共纳入患者1744例，其中试验组906例，对照组838例。数据分析显示纳入的研究之间无显著的异质性(I2=11%)，固定效应模型的Meta分析结果显示：试验组患者的心电图指标改善率优于对照组，其差异有统计学意义(RR=1.27，95%CI:[1.19，1.34]，Z=7.60，P<0.00001)(图4)。

图3 冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的心绞痛疗效Meta分析

图4 冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的心电图指标改善率Meta分析

2.3.3 心绞痛发作频率：5个研究报告了心绞痛发作频率[7,13,22,25,27]，共纳入患者484例，其中试验组241例，对照组243例。数据分析显示纳入研究间无显著异质性(I2=0%)，采用固定效应模型Meta分析结果显示：试验组患者的心绞痛发作频率明显低于对照组，其差异有统计学意义(WMD=-0.93，95%CI:[-1.18，-0.69]，Z=7.53，P<0.00001)(图5)。

2.3.4 血脂水平改善：5个研究报告了血脂水平改善率[14,19,21,26,28]，共纳入患者587例。其中试验组295例，对照组292例。对5项研究均包含的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇进行亚组分析。由于各结局指标异质性较大，采用描述性分析，显示结局指标具有统计学意义，故试验组优于对照组(图6)。

2.3.5 血液流变学：纳入5个研究[19-21,26,28]，其中血浆黏度和纤维蛋白原5个研究均有报告，3个研究报告全血黏度[19-20,28]，由于各结局指标差异较大，采用描述性分析，结果显示3个结局指标均有统计学意义，故试验组优于对照组(图7)。

图5 冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的心绞痛发作频率Meta分析

图6 冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的血脂水平改善率Meta分析

图7 冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的血液流变学Meta分析

2.3.6 发表偏倚分析：心电图改善率共纳入17个研究，符合制作漏斗图要求。对此结局指标进行发表偏倚检测，结果显示漏斗图不对称，考虑存在发表性偏倚的可能性(图8)。

图8 冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的心电图改善率

2.4 不良反应发生情况：共12个研究提供了相关安全性信息[5-9,11,13,15,18,22,24,27]，其中有8个研究报告未发生不良事件[6-7,9,11,13,15,22,27]。1项研究报告中[5]试验组出现1例皮疹，2例胃部不适；1个研究报告[24]试验组4例胃部不适，改为饭后服药后改善，对照组11例头部胀痛；2个研究分别报告对照组3例出现头痛[8]，1例心梗[18]。

3 讨 论

3.1 临床疗效分析 本研究全面检索冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的相关文献，根据干预措施、结局指标等，将纳入的研究分为不同的亚组进行数据分析，Meta分析结果显示：冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛疗效较好，与其他药物联合应用较单一常规治疗可进一步改善患者的临床症状、血液流变学及心电图等指标；其在心绞痛疗效、心电图疗效以及心绞痛发作频率等方面优势突出，治疗效果明显优于单纯常规治疗或西医治疗。

描述性分析结果显示：冠心丹参滴丸在血脂水平改善和血液流变学方面疗效也具有统计学意义，但因其异质性较大，可能存在相应的偏倚风险。结合本研究结果，可得出冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛具有一定的疗效，但因纳入研究多为中高偏倚风险，上述结局的证据等级需相应降低，故对于冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛疗效的准确性仍有待进一步高质量、大样本、结局指标统一的随机对照试验研究来证实。

3.2 安全性评价 所纳入的研究中，不良反应报告表现在极少数患者出现胃肠道反应，调整为饭后服用，症状得到缓解，提示冠心丹参滴丸的不良反应轻微，耐受性好，安全性高，但考虑到不良反应的发生情况，在临床使用过程中应注意在说明书及中医辨证理论及实践指导下合理用药[29]，以此减免不良反应的发生。

3.3 局限与展望 本系统评价检索了多个主要原始研究数据库，应用了严谨的循证医学方法对纳入的文献进行严格地筛选和数据分析、质量评价。但是仍存在部分局限：①纳入文献方法学质量偏低，多数文献均提及随机，但未提及具体随机方法，盲法和分配隐藏实施不明确，存在中高偏倚风险，可能发生选择、测量和实施偏倚，从而影响到结果的准确性，这可能是影响目前中药系统评价客观性的中药因素之一；②纳入研究的文献均为药物短期疗效观察结果，连续性随访情况罕见，药物远期疗效及不良反应等均难以得到明确证实。

近年来，冠心丹参滴丸[30]凭借着服用方便、疗效确切、安全性高、较少出现不良反应以及与西药联合应用增强治疗疗效等优势，逐渐成为冠心病心绞痛治疗中的常用中成药。武婧等[31]还通过随机试验研究冠心丹参滴丸在冠心病患者焦虑抑郁状态中的作用，证明了冠心丹参滴丸能显著降低病人的焦虑水平，使双心获益，为临床应用提供了有利的证据。

综上各研究分析，冠心丹参滴丸治疗冠心病心绞痛有一定的疗效，尤其在改善心绞痛疗效和心电图疗效方面，其与西药联合应用效果优于单纯西药，但由于纳入研究质量普遍较低，可能存在偏倚、证据质量较低，未来应开展设计严谨、大样本、长期随访RCT进一步证实冠心丹参滴丸在冠心病心绞痛患者中的中长期疗效。