逍遥散联合重复经颅磁刺激治疗肝郁脾虚型抑郁症疗效及对患者血清FGF-22、BDNF水平的影响

梁 玉,李艳芳,王小波

(1.武汉市第一医院康复科，湖北 武汉430000；2.武汉市中医医院康复科，湖北 武汉430000)

抑郁症作为常见情绪障碍性疾病，患病人群范围相对较广，其主要表现为情绪低落，同时伴有明显躯体不适、睡眠障碍，严重者以出现反复自杀意念或行为，对人类身心健康危害较严重[1]。目前，抑郁症发病机制仍处于假说阶段，疾病发生可能与神经、循环、内分泌等多个系统相关，且受社会、心理、环境等多个因素影响，导致临床治疗方法和模式较为多样[2]。现阶段市面上抗抑郁药物均存在不同程度副作用，导致重复经颅磁刺激在临床应用日益广泛，该方案是通过重复刺激某特定皮质部位引起生物学效应，促进大脑皮层功能性部分恢复再平衡，但其单独治疗抑郁症效果有限[3]。近年多项研究发现，我国传统医学在情志病治疗中取得较好效果，抑郁症作为其中之一，经传统中草药复方全方位、多靶点的实施治疗，同时辨证论治使其治疗方案更具个体化，导致其在抑郁症治疗表现出巨大潜力[4]。基于此，本文对肝郁脾虚型抑郁症使用逍遥散联合重复经颅磁刺激治疗效果进行研究，同时观察其对成纤维细胞生长因子22(Fibroblast growth factor 22，FGF-22)、血清脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factors，BDNF)影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择武汉市第一医院2018年5月至2019年5月收治的肝郁脾虚型抑郁症患者94例，按随机数表法将其分为对照组和观察组各47例，其中对照组男21例，女26例；年龄25～75岁，平均(45.72±10.36)岁；病程1～12个月，平均(7.84±3.31)个月。观察组男18例，女29例；年龄25～75岁，平均(45.61±10.55)岁；病程1～12个月，平均(7.72±3.15)个月。病例纳入标准：①西医诊断标准均符合《CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准》[5]中抑郁症诊断标准，且汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)>20分；②中医诊断标准均符合《中药新药临床研究指导原则》[6]中肝郁脾虚型抑郁症诊断标准；③首次发病未用药、复发且停药>1个月；④年龄18～45岁，性别不限，受教育年限>9年；⑤患者及家属均知情，并自愿参与并配合本项研究；⑥经我院医学伦理委员会批准该项研究。排除标准：①入组前1月内曾接受系统心理干预、药物或给药物治疗；②既往存在轻度狂躁表现、狂躁史、癫痫史、颅外伤史；③有精神活性药物、酒精依赖或滥用；④存在严重自杀倾向；⑤妊娠或哺乳期妇女。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：使用重复经颅磁刺激，刺激仪器为经颅磁刺激仪(丹麦Tonica公司，Magventure MagPro ProR30型)，刺激部位为双侧前额叶背外侧皮层区，频率10 Hz，运动阈值80 %，线圈为“∞”形，刺激频次为20 min/次，连续治疗5 d后休息2 d，实施为期8周治疗。

1.2.2 观察组：在对照组基础上使用逍遥散，方剂组成为柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、生姜各15 g，薄荷、炙甘草各6 g，均由我院中医制剂室统一制备为浓缩剂(150 ml/袋)，1袋/次，3次/d，实施为期8周治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效：参照HAMD量表评分、肝郁脾虚型中医证候积分拟定临床疗效，并以两量表减分率作为评价标准，即：减分率=(疗前积分-疗后积分)/疗前积分×100%。临床治愈：肝郁脾虚证症状及体征消失或基本消失，证候积分减分率≥95%，HAMD量表减分率≥75%；显效：肝郁脾虚证症状及体征消失或基本消失，95%>证候积分减分率≥75%，75%>HAMD量表减分率≥50%；有效：肝郁脾虚证症状及体征消失或基本消失，75%>证候积分减分率≥30%，50%>HAMD量表减分率≥25%；无效：肝郁脾虚证症状及体征消失或基本消失，证候积分减分率<30%，HAMD量表减分率<25%。临床有效率=(临床治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.3.2 生化指标检测：治疗前后分别取患者晨起空腹静脉血5 ml，离心(3000 r/min，10 min)后取血清，使用酶联免疫吸附实验同组检测血清炎症因子、血清脑源性神经营养因子(BDNF)、成纤维细胞生长因子22(FGF-22)水平，其中炎症因子为白介素-4(Interleukin 4，IL-4)、白介素-6( Interleukin 6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)。

1.3.3 量表指标评定：治疗前后分别使用HAMD量表、负性认知加工偏向问卷(Negative cognitive processing bias questionnaire，NCPBQ)、匹兹堡睡眠质量指数问卷(Piltsburgh sleep quality index，PSQI)评估患者治疗情况。①HAMD量表[7]：症状项目有24项，其中精神症状13项，采取5级评分(0～4分)；躯体症状11项，采取3级评分(0～2分)，分数越高抑郁症状越明显。②NCPBQ问卷[8]：负性注意偏向、负性记忆偏向、负性解释偏向、负性沉思偏向4个维度，总计24条目，采取4级评分(1～4分)，分数越高负性认知偏向越严重。③PSQI问卷[9]：19个自评项和5个他评项组成，其中第19个自评项和5个他评项不参与计分，18个计分项分为7份，采用0～3级计分，累及计分为PSQI量表总分(0～21分)，分数越高睡眠质量越差。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组治疗后临床有效率为85.11 %，高于对照组65.96 %，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后IL-4、IL-6、TNF-α水平比较 两组患者治疗前IL-4、IL-6、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后IL-4、IL-6、TNF-α水平改善优于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组治疗后IL-4、IL-6、TNF-α水平改善优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后IL-4、IL-6、TNF-α水平比较(pg/ml)

2.3 两组患者治疗前后BDNF、FGF-22水平比较 两组患者治疗前BDNF、FGF-22水平相当，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后BDNF、FGF-22水平均高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组治疗后BDNF、FGF-22水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后BDNF、FGF-22水平比较(ng/ml)

2.4 两组患者治疗前后量表评分比较 两组患者治疗前HAMD量表、NCPBQ问卷、PSQI问卷评分相当，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后HAMD量表、NCPBQ问卷、PSQI问卷评分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组治疗后HAMD量表、NCPBQ问卷、PSQI问卷评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后量表评分比较(分)

2.5 不良反应 两组患者治疗期间均未出现不良反应。

3 讨 论

我国传统医学将抑郁归于“郁症”范畴，其作为临床常见情志病之一，主要是心神失常、肝失疏泄、肾精不足、脾失运化，使得五脏六腑阳气、气血失调，进而诱发郁症。大多医家认为郁症主要患病部位在肝，其五行属木且主疏泄，情志不畅则调达不顺，导致肝气郁结，进而横克脾土，土虚木乘更甚，进一步引起脏腑或全身气机升降出入紊乱失常，诱发郁症[10]。

我国古代医学多通过辨证论治之法进行治疗，本研究选择逍遥散进行治疗，该方取自《太平惠民和剂局方》，是肝郁脾虚血弱证常用方剂之一，随着历代医家对其深入浅出研究，不断扩大其用药范围，发现其对肝郁脾虚病机治疗优势明显[11]。因此，本研究选择逍遥散对肝郁脾虚型抑郁症进行治疗。逍遥散方中：君药柴胡，升阳散热，兼具疏肝解郁之效；臣药中当归、白芍可养血而柔肝，臣药白术、茯苓则可健脾养心；佐药为薄荷、生姜，其中薄荷可助力柴胡散肝郁，生姜可温胃和中而解郁；使药甘草补气之余调和诸药。现代药理学研究也发现逍遥散抗抑郁功效明显，但其作用机制尚不明确，其可能与中草药中部分物质调节机体炎症反应、内分泌激素等有关。

方中柴胡提取物能上调大鼠海马区BDNF蛋白，进而提高神经兴奋性[11]；当归水提取物能影响小鼠海马组织中单胺类神经递质，增加其海马组织中BDNF含量[12]；白芍中白芍总苷具有较好的神经元保护效果，同时可调节神经因子，而芍药苷则能防止神经细胞损伤[13]；白术能减轻机体炎症及氧化损伤，同时抑制神经元凋亡[14]；茯苓中多糖成分具有较好的免疫调节和镇静作用[15]；薄荷能有效刺激中枢神经功能，其对嗅觉、味觉神经兴奋效果较好，同时还可抑制和麻痹感觉末梢神经[16]；生姜中姜黄素可在一定程度上增强体内单胺类递质水平[17]；甘草的化学成分相对复杂，已有研究证实其具有较为明确的抗抑郁功效[18]。

本研究将逍遥散与重复经颅磁刺激联合进行肝郁脾虚型抑郁症的治疗，发现联合用药后治疗效果明显优于仅使用重复经颅磁刺激，这与陈智龙等[19]研究结果类似，证明联合用药能在一定程度上增强治疗效果。逍遥散能对肝郁脾虚型患者进行对症治疗，通过针对性的中草药调节，改善患者体质，有助于提升重复经颅磁刺激治疗功效。本研究还对患者生化指标进行观察，发现加用逍遥散后能有效改善肝郁脾虚型抑郁症患者血清IL-4、IL-6、TNF-α，证明逍遥散中多项草药成分可通过调节外周血液中免疫炎症因子水平发挥其治疗功效。

BDNF作为脑内合成蛋白，广泛分布于中枢神经系统，其具有效防止神经元受损、促进受损神经元恢复、改善神经元病理状态等功效；FGF-22则是近年新发现的抑郁症观察指标，其主要参与海马神经元兴奋突触的形成。为此，本研究对肝郁脾虚型抑郁症患者治疗后血清BDNF、FGF-22水平进行观察，发现联合用药能在一定程度上提高血清BDNF、FGF-22含量，这可能是因逍遥散中多项成分均能调节中枢中BDNF水平，同时改善中枢神经突触相关蛋白水平。本研究还对两组患者治疗后情况进行量表对比，发现联合治疗后患者HAMD量表、NCPBQ问卷、PSQI问卷评分均较低，这与黄志源等[20]研究结果类似，联合用药通过中草药多途径、多靶点对症治疗，能有效改善抑郁症患者相关临床症状，同时对其负性认知也有较好的调节功效。

综上所述，逍遥散联合重复经颅磁刺激对肝郁脾虚型抑郁症治疗效果较好，其可能是通过逍遥散调节其血清IL-4、IL-6、TNF-α、FGF-22、BDNF水平，降低HAMD量表、NCPBQ问卷、PSQI问卷评分，进而获得较佳的治疗效果。