2,3-二取代色满-4-酮的合成研究*

刘婷婷 张广超 张世娇 许静颖 张瑞泽 李洪爽

1.药学院，山东第一医科大学(山东省医学科学院)，山东 泰安 271016；2.中国食品药品检定研究院，北京 100050；3.泰安市中心医院，山东 泰安 271000

色满-4-酮作为广泛存在于天然产物和药物中的一种优势结构骨架，具有丰富的药理学活性，如抗HIV[1]、抗真菌[2]及SIRT2抑制剂[3]等。近年来采用过渡金属催化合成色满-4-酮已吸引了诸多研究兴趣。据文献报道，合成此类结构的方法主要有：铑(III)催化水杨醛和苯乙烯环合构建黄烷酮[4]；铑(I)催化水杨醛与内炔通过炔烃氢酰化/氧代Michael加成制备色满-4-酮[5]。此外，以2,4,6-三羟基苯甲酸为原料通过选择性羟基保护策略也可合成多酚羟基取代的色满-4-酮[6]，此方法为无过渡金属反应条件，具有一定的适用性。以上有机方法学均丰富了色满-4-酮的合成。

本课题组前期探索了过渡金属铑(I)催化的2-烷基色满-4-酮的合成[7]，但此方法不能适用于合成2,3-二取代的色满-4-酮。为此，笔者设计了一条简洁高效的路线以合成此类化合物(图1)：即以2-甲基-3-丁炔-2-醇(A)和溴苯(B)为起始原料，在金属钯的催化作用下进行Sonogashira偶联反应得到2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇(C)。随后该中间体与水杨醛(D)在[Rh(COD)Cl]2/PPh3/K2CO3体系作用下经一步反应即可构建两个碳碳键，得到2-苯基-3-(2-丙烯基)色满-4-酮(E)，实现了2,3-二取代色满-4-酮的高效合成，为进一步构建生物活性的色满-4-酮奠定了基础。

图1 目标化合物的合成路线

1 材料与方法

1.1 材料与试剂

2-甲基-3-丁炔-2-醇，百灵威试剂公司产品；溴苯，阿拉丁试剂公司产品；水杨醛，阿拉丁试剂公司产品；(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体，阿拉丁试剂公司产品；其他过渡金属试剂及常规试剂均为分析纯，伊诺凯试剂公司产品。柱层层析硅胶(200-300目)，青岛海洋化工有限公司产品。

1.2 仪器设备

Agilent 400 MHz核磁共振仪(四甲基硅烷为内标，氘代氯仿为溶剂)，美国Agilent公司；Agilent 1100 ESI-MS液质联用仪，美国Agilent公司。

1.3 2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇(C)的合成

于手套箱中，向20 ml密封管中依次加入0.94 g(6 mmol)溴苯(B)、0.42 g(5 mmol)2-甲基-3-丁炔-2-醇(A)、5.6 mg(0.025 mmol)醋酸钯、9.5 mg(0.05 mmol)碘化亚铜及19.7 mg(0.075 mmol)三苯基膦，溶于5 mL二乙胺中。自手套箱中取出后，反应混合液于55 ℃加热回流36 h。反应完毕，减压浓缩，剩余物进行柱层层析纯化[v(正己烷)∶v(乙酸乙酯)= 30∶1]，得0.64 g棕色油状物，收率80%。1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：7.40～7.43(m，2H)，7.29～7.30(s，3H)，2.21(s，1H)，1.62(s，6H)；ESI-MS: calculated, 161.09; found, 160.96,[M+H]+。

1.4 2-苯基-3-(2-丙烯基)色满-4-酮(E)的合成

于手套箱中，向10 ml密封管中依次加入7.4 mg(0,015 mmol)(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体、7.9 mg(0.03 mmol)三苯基膦、4.1 mg(0.03 mmol)碳酸钾、36.6 mg(0.3 mmol)水杨醛及72 mg(0.45 mmol)2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇(C)，随后加入1.5 mL无水甲苯。自手套箱中取出后，反应混合液于室温搅拌20 min，随后于110 ℃加热回流24h。反应完毕，反应液减压浓缩，剩余物进行柱层层析纯化[v(正己烷)∶v(乙酸乙酯)= 110∶1]，得49.2 mg淡黄色油状物，收率62%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)，δ：7.83(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37～7.41(m, 1H), 7.26～7.32(m, 3H), 7.19～7.24(m, 2H), 6.90-6.98(m, 2H), 6.51(s, 1H), 2.41(s, 3H), 2.03(s, 3H); ESI-MS:calculated, 265.12; found, 265.23,[M+H]+。

2 结 果

铑催化合成目标产物E的反应条件优化

如表1所示，通过控制单一变量法对影响目标化合物E产率的因素进行了考察。首先对三类铑(I)催化剂的催化效率进行了考察，发现[Rh(COD)Cl]2的催化效果较好，可达到41%；随后，对含膦配体的种类进行了优化，发现烷基取代的配体(如PCy3及PEt3)不如芳基取代的配体(PPh3)配位效果好，而BINAP因为体积较大配位效果并不理想；此外，各类碱催化剂如Cs2CO3、Ag2CO3及Na2CO3均不如K2CO3收率高；最后，对反应溶剂进行了考察，发现在密封管110℃反应时采用甲苯作为溶剂反应效果最佳，分离收率达到62%。

表1 反应因素对(E)产率的影响

3 讨 论

本研究以2-甲基-3-丁炔-2-醇(A)和溴苯(B)为起始原料，首先经Sonogashira偶联反应得到2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇(C)。随后该中间体C与水杨醛(D)在[Rh(COD)Cl]2/PPh3/K2CO3体系作用下经“一勺烩”反应即可构建2-苯基-3-(2-丙烯基)色满-4-酮(E)。此合成方法具有简洁高效、原子经济性高和位置选择性强等一系列优点，为具有广泛生物学活性的2,3-二取代色满-4-酮的合成奠定了基础。