新诊断男性2型糖尿病患者血糖波动与骨质疏松症的相关性研究

虎静

糖尿病和骨质疏松症（OP）均是常见的慢性代谢性疾病，近年来二者发病率逐年升高，给人类健康和经济发展带来了巨大的挑战［1］。糖尿病患者发生OP所致骨折的风险要高于非糖尿病人群［2］，提示高糖状态使骨强度下降，导致骨折风险增加［3］。因此糖尿病性OP被普遍认为是一种糖尿病并发症［4］。糖尿病患者的骨密度（BMD）下降与高血糖关系密切，临床常用空腹血糖（FPG）、餐后血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血糖波动“四位一体”评估血糖控制情况。HbA1c不能反映血糖控制的全貌，尤其是不能反映血糖波动的幅度。目前能评估血糖波动的方法主要有两种，一种是动态血糖监测系统（CGMS），其能较为全面、连续、可靠地监测患者的血糖，但价格高、需专人操作、不易普及；另外一种是自我血糖监测（SMBG），操作方便、简单、经济、有效，能较为全面地评估血糖波动。本研究采用SMBG评估血糖波动，不仅可以体现监测期的平均血糖，还可获得日内血糖波动、日间血糖波动、餐后血糖波动、最大血糖波动、空腹血糖变异及严重低糖血症等有效血糖控制信息，对于防治糖尿病及相关并发症具有重要意义。诊断OP的金标准为BMD，本研究就血糖控制与BMD之间的相关性进行研究，意在探索血糖波动与OP之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性选取2018年1月—2019年1月于宁夏回族自治区人民医院内分泌科就诊的115例新诊断男性T2DM患者为研究对象，年龄40～70岁，均符合1999年WHO制定的T2DM诊断标准［5］。依据1999年WHO制定的OP诊断标准［6］诊断OP。排除标准：合并感染、糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗状态；合并其他内分泌腺体疾病；合并自身免疫及风湿相关疾病；合并严重的心肝肾功能障碍、急性心脑血管意外；合并恶性肿瘤及其他代谢性骨病；正在服用类固醇激素、甲状腺激素、钙剂、维生素D制剂、双磷酸盐制剂；合并精神疾病、生活不能自理者；妊娠期妇女。本研究通过宁夏回族自治区人民医院伦理委员会审批，患者对本研究均知情同意。

1.2 观察指标

1.2.1 一般资料 收集患者的年龄、身高、清晨空腹体质量，并计算体质指数（BMI）。

1.2.2 实验室检查指标 空腹8 h以上于入院次日清晨抽取肘静脉血，检测FPG、血钙（Ca）、血磷（P）、血脂指标〔总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）〕，并进行75 g葡萄糖耐量试验测定餐后2 h血糖（2 hPG）。采用全自动化学发光免疫分析仪（德国西门子XP）测定空腹胰岛素（FINS）及空腹C肽（FC-P）、餐后2 h胰岛素（2 hINS）及餐后2 h C肽（2 hC-P）；采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=FINS×FPG/22.5；采用高效液相法测定HbA1c；采用美国HOLOGIC公司生产的双能X线骨密度测量仪（DXA）测定腰椎（L1～4）的BMD（g/cm2）。

血糖波动评估指标：监测7段血糖（三餐前血糖、三餐后2 h血糖、2：00血糖）。计算血糖的标准差（SDBG）：一日内7次血糖的标准差；餐后血糖波动幅度（PPGE）：三餐后2 h血糖与其相对应餐前血糖差值绝对值的平均值；最大血糖波动幅度（LAGE）：一日内最大和最小血糖值之差；空腹血糖变异系数（CV-FPG）：血糖标准差与平均血糖比所得的百分数；平均血糖（MPG）：一日内7次血糖的平均值。

1.3 分组 依据患者是否合并OP分为T2DM合并OP组60例及T2DM组55例。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；采用Pearson相关分析探究新诊断男性T2DM患者BMD与血糖波动评估指标的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及实验室检查指标比较 两组年龄、BMI、FPG、Ca、P、TC、TG、LDL、2 hPG、FINS、2 hINS比较，差异无统计学意义（P>0.05），T2DM合并OP组HDL、FC-P、2 hC-P、BMD低于T2DM组，HOMA-IR、HbA1c、SDBG、PPGE、LAGE、CV-FPG、MPG高于T2DM组，差异有统计学意义（P<0.05，见表1）。

2.2 相关性分析 Pearson相关分析结果显示，新诊断男性T2DM患者BMD与Ca、2 hC-P呈正相关（P<0.01），与 年 龄、LDL、2 hPG、HOMA-IR、HbA1c、SDBG、PPGE、LAGE呈负相关（P<0.05），与BMI、FPG、P、TC、TG、HDL、FC-P、CV-FPG、MPG无 直 线 相关性（P>0.05，见表2）；校正年龄、BMI后，BMD与 2 hC-P呈正相关（r=0.008，P<0.05），与HbA1c、SDBG、LAGE呈负相关（r值分别为0.519，0.285，0.399，P<0.05）。

3 讨论

表1 T2DM合并OP组和T2DM组一般资料及实验室检查指标比较（ ±s）Table 1 Comparison of general data and laboratory indicators between male T2DM patients with and without osteoporosis

表1 T2DM合并OP组和T2DM组一般资料及实验室检查指标比较（ ±s）Table 1 Comparison of general data and laboratory indicators between male T2DM patients with and without osteoporosis

注：BMI=体质指数，FPG=空腹血糖，Ca=血钙，P=血磷，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白，2 hPG=餐后2 h血糖，FINS=空腹胰岛素，FC-P=空腹C肽，2 hINS=餐后2 h胰岛素，2 hC-P=餐后2 hC肽，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数，HbA1c=糖化血红蛋白，BMD=骨密度，SDBG=血糖的标准差，PPGE=餐后血糖波动幅度，LAGE=最大血糖波动幅度，CV-FPG=空腹血糖变异系数，MPG=平均血糖

项目 T2DM合并OP组（n=60）T2DM组（n=55） t值 P值年龄（岁） 61.5±10.9 59.3±12.7 1.436 0.154 BMI（kg/m2） 26.7±4.1 25.6±5.1 0.625 0.533 FPG（mmol/L） 9.9±3.3 10.4±4.2 -0.516 0.566 Ca（mmol/L） 2.29±0.17 2.31±0.14 0.537 0.593 P（mmol/L） 0.96±0.13 0.99±0.12 -1.192 0.236 TC（mmol/L） 4.72±0.93 5.13±2.03 -1.412 0.161 TG（mmol/L） 1.90±1.48 2.16±0.99 -1.097 0.275 HDL（mmol/L） 1.17±0.24 1.28±0.12 -3.065 0.003 LDL（mmol/L） 3.41±0.68 3.58±0.98 -1.088 0.279 2 hPG（mmol/L） 17.3±4.3 15.8±5.1 -1.781 0.078 FINS 2.52±0.69 2.37±0.44 0.220 0.059 FC-P（ng/ml） 1.89±1.50 3.87±1.74 -6.544 0.001 2 hINS 5.12±2.07 4.99±1.98 0.020 0.075 2 hC-P（ng/ml） 5.92±2.68 8.84±4.32 -4.395 0.001 HOMA-IR 4.73±1.41 2.68±1.45 7.683 0.001 HbA1c（%） 9.5±0.8 9.0±1.0 3.065 0.003 BMD（g/cm2） 0.91±0.07 1.05±0.08 -10.007 0.001 SDBG（mmol/L） 5.79±1.12 3.58±0.92 11.502 0.001 PPGE（mmol/L） 6.29±1.41 5.32±2.21 2.830 0.006 LAGE（mmol/L） 8.54±1.92 6.52±1.38 6.427 0.001 CV-FPG（%） 13.29±4.37 3.12±1.88 15.954 0.001 MPG（mmol/L） 11.76±3.81 10.23±2.95 2.392 0.018

表2 BMD与其他指标的相关性分析Table 2 Correlation of bone mineral density with other indices

随着社会经济的发展、生活方式的改变及人口老龄化进程的加剧，T2DM及OP的发病率呈逐年增高趋势。自1948年提出“糖尿病性骨质疏松症”的概念以来，其越来越受到学者和临床医师重视。一项动物实验表明，在糖尿病大鼠病程早期即出现成骨细胞数量下降、破骨细胞数量上升，说明高血糖环境会造成骨形成减少、骨吸收增加［7］。有研究表明糖尿病患者骨折风险较非糖尿病人群明显增加［8］，但鲜有研究报道大幅度的血糖波动对BMD所产生的影响。

有细胞实验采用波动性高血糖和恒定高血糖对成骨细胞MG63细胞进行研究，发现波动性高血糖较恒定高血糖更能加重MG63细胞的氧化应激反应，抑制成骨细胞活性及增殖，诱导细胞凋亡［9］；一项大鼠实验将60只雄性SD大鼠随机分为正常对照组、糖尿病持续性高血糖组、糖尿病波动性高血糖组，20周后取右侧股骨进行骨组织学切片，结果显示波动性高血糖相较于持续高血糖使骨矿化沉积率、骨形成率显著减低，破骨细胞数量上升［10］，提示波动性高血糖更能加重大鼠骨质疏松的程度。目前，临床上鲜有关于血糖波动与BMD的相关研究，故本研究就新诊断男性T2DM患者血糖波动评估指标与BMD的相关性进行研究，有一定创新性。

糖尿病患者血糖波动的一个重要原因是餐后血糖未得到控制，从而出现大幅度的血糖波动，本研究结果提示BMD与2hC-P呈正相关，其中2 hC-P反映胰岛的储备功能即在进餐引起血糖升高时机体释放胰岛素使血糖趋于稳定的能力，胰岛储备功能较好的患者血糖波动幅度较小、BMD更受保护；本研究结果还提示BMD与HbA1c、SDBG、LAGE呈负相关，其中HbA1c可反映近3月的血糖平均水平，SDBG、LAGE可反映血糖波动的剧烈程度，说明持续的高血糖对BMD产生了不良影响，而剧烈的血糖波动则会进一步加重这种不良影响。综上，本研究结果提示大幅度的血糖波动会加重对骨骼组织的损害，容易引发BMD下降、导致OP。

可能的机制分析如下：（1）早有临床研究显示，餐后大幅度血糖波动较慢性持续高血糖更易触发氧化应激反应［11］，血糖的大幅度波动使抗氧化剂谷胱甘肽的水平降低［12］并促进机体合成过量的超氧化物和过氧化氢［13］，进而引发机体氧化应激反应。（2）机体氧化应激反应加剧导致糖基化终末产物（AGEs）大量存在于骨组织及血循环中，AGEs在骨组织积聚会使I型胶原蛋白合成减少、降解增多，引起骨组织韧性和弹性变差，骨胶原基质硬化，骨的韧性及延展性等生物力学特性改变，致使骨质量下降，骨脆性增加［14］；在血循环中，AGEs与多种细胞表面的非酶糖基化终末产物受体结合，促使白细胞介素6（IL-6）表达增加，刺激破骨细胞前体细胞向破骨细胞转变，增加破骨细胞活性，导致骨吸收增加，并通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和胞质途径促进成骨细胞的凋亡［15］。（3）维生素D不仅可以直接促进钙吸收，还可抑制辅助性T细胞1型介导的炎性反应［16］，波动性高血糖会加剧肾脏内皮细胞功能损伤，使1-α羟化酶活性降低，造成活性维生素D合成减少，从而使机体从肠道吸收钙减少，并加重炎性反应过程。（4）波动性高血糖可影响血清血管内皮细胞生长因子A（VEGF-A）的表达，减少骨骼微环境中促血管生成因子的含量，损害骨骼的供血［17］，引起广泛的糖尿病微血管病变，导致骨组织的血供及营养变差。

综上所述，波动性高血糖较慢性持续高血糖更能加剧氧化应激反应和炎性反应，对骨组织产生更严重的破坏。本研究结果提示高血糖会对BMD产生不良影响，而剧烈波动的血糖则会进一步加剧这种不良影响，更易对骨骼组织产生损害、引起BMD降低、增加骨折风险，有一定的临床指导意义。在临床上，降糖的同时要注意减少血糖波动，继而减轻血糖波动对骨骼组织的损害，为防止糖尿病患者罹患OP起到积极作用。但本研究样本较少，未就患者饮食、季节等对BMD的影响进行分析，存在一些不足之处，今后仍需要大样本、设计严谨的研究来分析血糖波动与OP的关系。

本文无利益冲突。