空腹血糖对新发上消化道出血发病风险的影响：前瞻性队列研究

李兴雨，马一涵，史旋，李欣然，刘玥，闫松，张艳敏，吴寿岭，张超*

上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）是临床常见重大疾病之一，严重危害患者身体健康和生命安全。据统计，UGIB发病率为47～172/10万人年［1-3］，但近15年内报道UGIB发病率的4项前瞻性队列研究均是基于西方国家人群［4-7］，并未见基于中国人群的前瞻性队列研究。2018年美国的一项研究结果显示，UGIB在入院常见诊断总排名中位居第六，在急诊常见诊断排名中位居第五，且UGIB的总经济负担在不断增加［8］；另有研究表明，住院患者中UGIB患者的平均治疗费用约为普通患者的3倍，会给患者家庭及社会造成沉重的经济负担［9-10］。

既往研究已证实高龄、肝硬化、服用抗凝药物等为UGIB的危险因素，近年有研究发现糖尿病也是UGIB的危险因素〔OR=1.41，95%CI（1.19，1.70）〕［11］，但目前多数研究集中于糖尿病对特定人群UGIB发病风险的影响［12-14］，尚无关于空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）对新发UGIB发病风险影响的研究报道。本研究利用开滦研究（临床试验注册号：Chi-CTRTRNC-11001489）资料进行前瞻性队列研究，探讨了FBG对新发UGIB发病风险的影响，以期为制定不同FBG人群UGIB防治策略提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 开滦研究起自2006年，每2年随访1次，随访内容包括问卷调查（涉及社会人口学信息、生活方式、疾病既往史和家族史等）、基本体检项目、血液指标（包括血常规、血生化指标等）。本研究对象来源于开滦研究队列，为参加2006年度第一次健康体检的开滦集团在职及离退休职工。参加2006年度开滦集团健康体检且能独立完成调查问卷、接受检查者共101 510例，排除2006年度健康体检报告中FBG数据缺失者1 239例及有UGIB病史者268例，本研究最终纳入100 003例并形成观察队列。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）参加2006年度开滦集团健康体检；（2）无认知障碍，能完成问卷调查；（3）无严重残疾，能自动行走并接受检查；（4）同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：（1）2006年度健康体检报告中FBG数据缺失；（2）2006年度第一次体检时即有UGIB病史。本研究遵照《赫尔辛基宣言》，并通过开滦总医院伦理委员会批准（批号：200608）。

1.3 检测方法 FBG的检测采用己糖激酶法，体检者检测前至少空腹8 h，并统一于7：00～9：00完成肘前静脉采血，然后由专业检验师分离并提取血清，并在4 h内采用日立7600自动生化分析仪完成检测；其他血生化指标的检测、流行病学调查内容、人体测量学指标的测量等详见本课题组前期研究［15-16］。血常规指标检测需抽取体检者体检当日晨起空腹肘静脉血，其中血小板计数采用SYSMEX-XN 3000型血细胞分析仪进行检测，血红蛋白采用SLS-Hb测定法进行检测。

1.4 分组方法 依据《中国2型糖尿病防治指南（2017年）》［17］中糖代谢状态分类标准及FBG将100 003例体检者分为正常血糖组79 966例（无糖尿病病史、无服用降糖药物史、无注射胰岛素史且FBG<6.1 mmol/L）、糖尿病前期组7 645例（无糖尿病病史、无服用降糖药物史、无注射胰岛素史且6.1 mmol/L≤FBG<7.0 mmol/L）、糖尿病组12 392例（有糖尿病病史或服用降糖药物史或注射胰岛素史或FBG≥7.0 mmol/L）。

1.5 新发UGIB的诊断标准 依据《消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案（2009年）》［18］和《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南（2018年，杭州）》［19］，将既往无UGIB病史的体检者在随访期间发生的UGIB定义为新发UGIB。

1.6 相关定义或标准 近1年平均每天至少吸1支烟且持续时间>1年定义为吸烟；近1年平均饮白酒（酒精含量>50%）≥100 ml/d且持续时间>1年定义为饮酒；体育锻炼指进行体育锻炼≥3次/周且持续时间≥30 min/次；体质指数=体质量（kg）/身高2（m2）；全身性疾病包括实体肿瘤及血液系统疾病（包括血小板减少症、过敏性紫癜、再生障碍性贫血、慢性粒细胞白血病、淋巴瘤）。

1.7 随访时间与终点事件的确定 以2006年度第一次参加开滦集团健康体检为随访起点，以新发UGIB为终点事件（发生2次及以上UGIB者以首次发生UGIB为终点事件），未发生UGIB但死亡者以死亡时间为随访截止日期，未发生UGIB及死亡者末次随访截止日期定为2018-12-31。随访期间，每年由经过培训的医务人员查阅体检者在开滦集团所属各医院及市医保定点医院的疾病诊断并记录终点事件，所有诊断由专业医师根据患者住院病历进行确认。

1.8 统计学方法 由开滦集团所属各医院经过统一培训的医务人员录入体检数据，之后由开滦总医院汇总并上传至Oracle数据库，采用SAS 9.4软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料以相对数表示，采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法计算三组体检者新发UGIB累积发病率，并进行Log-rank检验；计算三组体检者UGIB人年发病率（发病密度）；采用COX比例风险回归模型分析探究FBG对新发UGIB的影响，并进行敏感性分析以排除肝硬化、服用阿司匹林及全身性疾病对研究结果造成的影响，即分别去除伴有肝硬化、服用阿司匹林及伴有全身性疾病的体检者后重复进行COX比例风险回归模型分析。采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

本研究背景：

上消化道出血（UGIB）是临床常见重大疾病之一，严重威胁患者生命安全，作为UGIB危险因素之一的糖尿病已逐渐受到重视，但目前尚无关于空腹血糖（FBG）对新发UGIB发病风险影响的研究报道。

本研究创新性：

本研究分析了体检者新发UGIB发病密度及糖尿病、糖尿病前期（FBG升高但未达到糖尿病诊断标准）体检者新发UGIB发病风险，为不同FBG对UGIB发病风险的影响研究提供了必要的完善和补充。

本研究价值：

开滦研究队列相对固定、样本量大、随访性好、可信度高，本研究基于开滦研究资料进行前瞻性队列研究，发现FBG≥6.1 mmol/L即可增加新发UGIB发病风险，一定程度上揭示了FBG与新发UGIB的关联，提示临床对于UGIB的防治除了要积极管理糖尿病患者FBG外，还要重视糖尿病前期患者FBG的控制，以更好地降低新发UGIB发病风险。

本研究局限性：

（1）本研究仅以基线FBG为依据进行分组，未充分考虑基线FBG正常但在平均随访10余年期间发展为糖尿病前期或糖尿病的体检者，可能有所低估糖尿病前期和糖尿病的作用；（2）开滦研究主要研究方向为心血管疾病，虽涉及UGIB相关资料，但仍有部分资料不够完整，如服用阿司匹林、全身性疾病、消化性溃疡等；（3）本研究对象限于参加2006年度第一次健康体检的开滦集团在职及离退休职工，且男性比例较高、有一定地域限制，人群代表性可能会受到一定的影响，因此研究结果仍需在其他人群进一步验证。

2 结果

2.1 基线资料 100 003例体检者随访2 d～15年，平均随访时间为（10.6±1.7）年，失访率为9.96%（9 960/100 003）。三组体检者年龄、收缩压、体质指数、血小板计数、血红蛋白、FBG、总胆固醇、血肌酐、尿酸、男性比例、吸烟率、饮酒率、体育锻炼比例、服用阿司匹林者所占比例比较，差异有统计学意义（P<0.05）；三组体检者肝硬化、全身性疾病发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表 1～2）。

2.2 新发UGIB情况 100 003例体检者共新发UGIB 942例，发病密度为8.91/万人年。正常血糖组、糖尿病前期组、糖尿病组随访时间分别为851 103.76、80 392.91、125 968.98人年，新发UGIB例数分别为711、84、147例（见表3），发病密度分别为8.35/万人年、10.45/万人年、11.67/万人年。正常血糖组、糖尿病前期组、糖尿病组UGIB累积发病率分别为1.13%、1.41%、1.60%；Kaplan-Meier曲线显示新发UGIB累积发病率随FBG升高而升高，Log-rank检验结果显示三组体检者新发UGIB累积发病率比较，差异有统计学意义（χ2=14.84，P<0.01，见图1）。

图1 三组新发UGIB累积发病率的Kaplan-Meier曲线Figure 1 Kaplan-Meier curve for cumulative incidence of new-onset UGIB among the three groups

表1 三组体检者基线资料比较（ ±s）Table 1 Comparison of baseline data among the three groups

表1 三组体检者基线资料比较（ ±s）Table 1 Comparison of baseline data among the three groups

注：1 mm Hg=0.133 kPa

尿酸（μmol/L）正常血糖组 79 966 50.7±12.7 129±21 24.8±3.5 200.07±45.03 146.8±22.6 5.0±0.6 4.90±1.13 91.78±28.70 290.16±82.84糖尿病前期组 7 645 52.8±11.0 136±21 25.9±3.5 198.64±45.02 148.2±28.1 6.4±0.2 5.14±1.18 91.76±35.11 297.34±84.92糖尿病组 12 392 58.4±11.5 138±22 25.9±3.5 190.13±45.45 147.7±25.1 8.3±3.3 5.13±1.25 93.42±37.93 288.05±92.77 F值 2077.68 1099.78 717.02 240.77 16.67 39227.1 318.57 15.79 31.03 P值 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01组别 例数年龄（岁） 收缩压（mm Hg）体质指数（kg/m2）血小板计数（×109/L）血红蛋白（g/L）FBG（mmol/L）总胆固醇（mmol/L）血肌酐（mmol/L）

表2 三组体检者基线资料比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of baseline data among the three groups

表3 三组体检者不同随访时间新发UGIB发生情况（n/N）Table 3 Incidence of new-onset UGIB among the three groups as follow-up

2.3 FBG对新发UGIB影响的COX比例风险回归模型分析及敏感性分析 以正常血糖组为参照，以分组（赋值：正常血糖组=1，糖尿病前期组=2，糖尿病组=3）为自变量，以新发UGIB（赋值：否=0，是=1）为因变量进行COX比例风险回归模型分析，结果显示，糖尿病前期组、糖尿病组体检者新发UGIB发病风险分别是正常血糖组的1.30倍〔HR=1.30，95%CI（1.03，1.63），P=0.03〕、1.43 倍〔HR=1.43，95%CI（1.20，1.71），P<0.01〕（模型一）；校正年龄、性别后，糖尿病组体检者新发UGIB发病风险是正常血糖组的1.22倍〔HR=1.22，95%CI（1.02，1.46），P=0.03〕（模型二）；进一步校正收缩压、体质指数、血小板计数、血红蛋白、总胆固醇、血肌酐、尿酸、吸烟、饮酒、体育锻炼、肝硬化、服用阿司匹林及全身性疾病后，糖尿病前期组、糖尿病组体检者新发UGIB发病风险分别是正常血糖组的1.30倍〔HR=1.30，95%CI（1.02，1.66），P=0.03〕、1.35 倍〔HR=1.35，95%CI（1.09，1.67），P<0.01〕（模型三），详见表4。依次排除伴有肝硬化（n=321）、服用阿司匹林（n=3 373）、伴有全身性疾病（n=386）的体检者后进行敏感性分析，结果与之前基本一致（见表5），说明COX比例风险回归模型分析结果稳定、可靠。

3 讨论

本研究结果显示，开滦研究队列中参加2006年度第一次健康体检的开滦集团在职及离退休职工新发UGIB发病密度为8.91/万人年（942/100 003），与冰岛（8.7/万人年）［4］、希腊（9.5/万人年）［5］及意大利（8.9/万人年）［6］的前瞻性队列研究结果非常相近。笔者通过查阅国内外文献发现，目前尚无关于糖尿病前期及糖尿病人群UGIB发病密度的研究报道，本研究结果显示，糖尿病前期组、糖尿病组体检者新发UGIB发病密度分别为10.45/万人年（84/ 7 645）、11.67/万人年（147/12 392），均明显高于正常血糖组的8.35/万人年（711/79 966）。

表4 FBG对新发UGIB发病风险影响的COX比例风险回归模型分析Table 4 COX proportional hazard regression model analysis for the influence of FBG on risk of new-onset UGIB

表5 FBG对新发UGIB发病风险影响的敏感性分析Table 5 Sensitivity analysis for the influence of FBG on risk of new-onset UGIB

CHI等［14］通过于2017年回顾性分析4 728例服用非甾体抗炎药的老年（>60岁）患者的临床资料发现，糖尿病可使UGIB发病风险增加1.41倍。本研究结果显示，新发UGIB发病密度及累积发病率随FBG升高而越高，提示FBG是新发UGIB发病的影响因素；进一步进行COX比例风险回归模型分析并校正混杂因素后发现，糖尿病前期组、糖尿病组体检者新发UGIB发病风险分别是正常血糖组的1.30、1.35倍，且分别排除伴有肝硬化、服用阿司匹林、伴有全身性疾病的体检者后进行的敏感性分析结果并未改变，说明糖尿病前期和糖尿病均是新发UGIB发病的独立危险因素。基于欧洲人群的研究结果显示，糖尿病会使UGIB发病风险增加1.15～1.76倍［12-13］，本研究结果与之一致。笔者通过查阅国内外文献亦未发现关于糖尿病前期与新发UGIB关系的研究报道，本研究首次证实糖尿病前期体检者新发UGIB发病风险较正常血糖体检者明显升高，提示对于UGIB的防治，应同样重视糖尿病前期患者。

除糖尿病前期和糖尿病外，本研究发现的新发UGIB发病危险因素还包括年龄、性别、收缩压、血小板计数、肝硬化、全身性疾病，而增龄、男性、收缩压升高、肝硬化是目前公认的UGIB发病危险因素，其中以肝硬化作用最为显著，有研究证实肝硬化可通过门静脉高压所致脾功能亢进、增加出血风险等使UGIB发病风险升高8.55倍［20］。另有研究表明，极易导致皮肤黏膜及各大脏器出血的全身性疾病可使UGIB发病风险升高2.51倍，而血小板在血管损伤时具有凝血、止血作用，血小板计数升高对UGIB的发病具有一定保护作用［21-22］。

UGIB的发病机制复杂且多样，而FBG升高引发UGIB的可能机制包括以下3个方面：（1）糖尿病前期患者已存在不同程度微血管及大血管病变［23］，糖尿病患者氧化应激反应及多元醇代谢增强、蛋白激酶C激活等亦可导致微血管病变，进而引起胃黏膜损伤、出血［24-25］；（2）糖尿病患者体内促炎性细胞因子释放增加，血管生成受抑制，导致组织愈合延迟［26］；（3）糖尿病前期及糖尿病患者均存在神经病变，可导致痛觉迟钝及诊治延误，胃黏膜损伤、出血等易进展为UGIB［27-28］。本研究证实新发UGIB发病密度随FBG升高而升高，提示临床应注意加强早期对FBG的控制效果。

需要指出的，本研究不仅证实糖尿病是新发UGIB的独立危险因素，还证实糖尿病前期亦是新发UGIB的独立危险因素，也可以说FBG≥6.1 mmol/L即可增加新发UGIB发病风险，这为不同FBG对UGIB发病风险的影响研究提供了必要的完善和补充，对于合理控制FBG具有重要指导意义。因此，建议临床不仅要积极管理糖尿病患者FBG，也要对糖尿病前期患者给予足够重视，并通过对FBG≥6.1 mmol/L者进行早期宣教、膳食和运动干预、定期监测血糖等而尽早将其FBG控制在6.1 mmol/L以下，以降低UGIB发病风险。

作者贡献：李兴雨、吴寿岭、张超负责文章的构思，研究的设计、实施与可行性分析，论文的修订及文章的质量控制及审校；李兴雨、马一涵、史旋、李欣然、刘玥、闫松、张艳敏负责数据收集、整理及统计学处理；李兴雨、张超负责结果的分析与解释，进行撰写论文等。

本文无利益冲突。