中重度非酒精性脂肪肝与冠心病的相关性

韩冬，贺太平，于楠，段海峰，王瑞峰，于勇

陕西中医药大学附属医院医学影像科，陕西咸阳 712021；

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是肝脏常见的弥漫性疾病，发病率约为 20%～30%[1]，常与其他代谢异常有关，NAFLD 患者的促炎及抗炎细胞因子失衡，常伴有多种代谢综合征，如肥胖、高脂血症及糖耐量受损[2]，其组织病理过程是从最初的肝细胞脂肪变性，到脂肪性肝炎、纤维化及肝硬化。NAFLD 与冠状动脉管壁易损斑块、冠心病及动脉粥样硬化有关[3]。NAFLD与冠心病的多种危险因素存在联系，也是冠心病的独立危险因素[4]，也有研究认为NAFLD 患者的主要死亡原因是心血管疾病[5-6]。既往对中重度脂肪肝与冠心病的关系报道较少，本研究拟探讨中重度NAFLD 与冠心病的相关性，为重视脂肪肝的临床干预提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年10月—2019年9月怀疑冠心病并行CT 冠状动脉造影（coronary CT angiography，CCTA）及腹部CT 扫描的患者。纳入标准：①临床资料齐全；②CCTA 及腹部CT 图像完整。排除标准：①平日饮酒或饮酒乙醇量>140 g/周（女性>70 g/周）；②CCTA 或腹部CT 图像存在运动伪影；③病毒性肝炎相关性肝硬化或肝脏恶性肿瘤；④有自身免疫性肝病；⑤丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶高于正常上限2 倍。最终纳入103 例患者，其中女24 例，男79 例；年龄44～86 岁，平均（65±9）岁。收集患者的一般资料、病史、血脂水平以及用药史。本研究经陕西中医药大学附属医院伦理委员会批准（SZFYIEC-PJ-KY-2019 No[31]）。

1.2 仪器与方法 采用GE Discovery CT 750 HD 64 排螺旋CT 机。CCTA 扫描前视患者心率情况，必要时于扫描前30 min 给予舌下含服β 受体阻滞剂25～50 mg，使心率低于65 次/min。CCTA 成像对比剂采用碘海醇（350 mgI/ml），用量0.8 ml/kg，流速5 ml/s。采用前瞻性心电门控扫描模式，并根据体重指数（BMI）选择相应管电压（BMI<23 kg/m2时选择100 kV；BMI≥23 kg/m2时选择120 kV），管电流550 mA，转速0.35 s/转。腹部CT 扫描管电压120 kV，采用自动管电流技术（噪声指数为10），转速1.0 s/转。扫描结束后数据采用ASiR 40%重建。

1.3 图像分析 CCTA 图像由2 名分别具有10年及12年心血管系统疾病诊断经验的影像科主治医师采用盲法评价。以冠状动脉疾病数字与报告系统（coronary artery disease reporting and data system，CAD-RADS）中的分类标准[7]评价各支冠状动脉的狭窄程度（图1A）。定义至少有1 支主要冠状动脉狭窄程度≥50%为患有冠心病（即CAD-RADS 3 级及以上），否则为非冠心病。2 名影像科医师评价不一致时共同讨论达成一致。

肝脏及脾脏CT 值测量：由另外一名具有5年诊断经验的影像科住院医师在5 mm 层厚腹部CT 横断位图像上分别于肝门及脾门层面放置感兴趣区（ROI），再于肝门及脾门上3 个层面及下3 个层面分别放置ROI，ROI 为80～120 mm2，同一器官中的3 个ROI 大小均保持一致。不均匀性脂肪肝患者ROI 放置于肉眼密度最低处，避开肝脏边缘（距离肝脏边缘至少10 mm）、肝内局限性病灶及血管。最终分别获得肝脏及脾脏3 个ROI 的CT 值，取平均值计算肝脾CT 值比值（图1B、C）。肝脾CT 值比值≤0.7 为中重度脂肪肝，>0.7 为对照组。

图1 男，65 岁，反复心前区疼痛。冠状动脉CT 血管成像，多平面重组示左前降支近段（S6 段）见局限性偏心性非钙化斑块（箭），管腔狭窄程度>50%（CAD-RADS 3 级）（A）；腹部CT 肝门层面，肝脏3 个ROI 平均CT 值为24.78 Hu（B）；脾门层面，脾脏3 个ROI 平均CT 值为62.78 Hu，肝脾CT 值比值为0.39，即重度脂肪肝（C）

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 软件，连续资料的正态性检验采用Shapiro-Wilk 检验，方差齐性检验采用Levene 检验。服从正态分布且方差齐的连续资料以表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。以是否患有冠心病为参考标准，分别进行Logistic 回归单变量及多变量分析，选择患冠心病的危险因素，其中多变量分析时纳入P<0.1的危险因素进入方程。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本资料比较 103 例患者中，中重度NAFLD 37 例（35.9%），中重度NAFLD 合并冠心病构成比为64.9%（24/37），高于对照组的18.2%（12/66；χ2=22.726，P<0.01）。对照组冠心病患者中，钙化斑块8 例，非钙化斑块4 例；中重度NAFLD组冠心病患者中，钙化斑块11 例，非钙化斑块13 例，差异无统计学意义（χ2=1.393，P=0.238）。中重度NAFLD 患者年龄大于对照组，差异有统计学意义（t=-2.137，P<0.05）。中重度NAFLD 患者患有糖尿病的比例高于对照组，差异有统计学意义（χ2=6.923，P<0.01）。两组患者其他一般资料、病史、血脂水平以及用药史差异均无统计学意义（P>0.05，表1）。

表1 中重度NAFLD 与对照组的基本资料比较

2.2 冠心病患者的危险因素分析 以是否患有冠心病为参考标准，多因素Logistic 回归分析结果显示，中重度NAFLD、患者年龄、糖尿病及高血压病史是患冠心病的独立危险因素（P均<0.05，表2）。

表2 多因素Logistic 回归分析冠心病的影响因素

3 讨论

心血管疾病居我国居民死亡和疾病负担原因的首位，其中冠心病是第2 大死亡原因，对于冠心病的防控面临严峻形势[8]。本研究结果表明，中重度NAFLD 患者患有冠心病的构成比高于对照组，与以往研究类似[4]。同时中重度NAFLD 患者的年龄、糖尿病也显著高于对照组。在患冠心病影响因素的单变量分析中，按P<0.1 的标准筛选出NAFLD、患者年龄、血压及糖尿病等变量。多变量分析结果表明中重度NAFLD、患者年龄、糖尿病及高血压病史是冠心病的独立危险因素。

Assy 等[9]研究表明，与对照组比较，NAFLD 患者冠状动脉管壁出现斑块的比例更高，推测此类患者即使无代谢综合征，也有动脉粥样硬化的高风险。Wong 等[10]研究表明，脂肪肝患者发生冠心病的构成比（84.6%）高于非脂肪肝患者（64.1%），本研究结果与之类似。Sinn 等[11]的队列研究随访4731 名无冠心病及肝病的人群，平均随访3.9年，结果表明NAFLD 与非NAFLD 人群出现冠状动脉管壁钙化存在显著差异。Chhabra 等[3]发现在无冠心病患者中，肝脏脂肪变性是冠状动脉钙化积分强有力的预测指标。Kim 等[12]的大样本队列研究结果表明，NAFLD 与冠状动脉管壁钙化的相关性受性别与BMI 的影响。进一步亚组分析结果表明患有 NAFLD 的非肥胖（BMI<25 kg/m2）男性易患冠状动脉管壁钙化。Puchner 等[13]的研究表明NAFLD 也与冠状动脉易损斑块形成有关（OR=2.13，95%CI1.18～3.85），且独立于传统心血管危险因素之外，并与冠心病的严重程度相关。Lee 等[14]观察无症状的冠心病患者，发现NAFLD 是冠状动脉非钙化斑块的独立危险因素，并且易损斑块与心脏不良事件有关。Alkhouri 等[15]发现NAFLD 程度越严重，心血管疾病的风险增大。周小莉等[16]研究表明NAFLD 是冠心病多支病变及闭塞性病变的独立危险因素。本研究也得到类似结果，提示NAFLD 的严重程度与冠心病风险呈正相关。

CT 对于脂肪肝的评价一般通过测量肝脏及脾脏的CT 值比值以精确评估其严重程度[17]。MRI 质子密度脂肪分数是以化学位移为基础的水脂分离技术，采用小反转角及多回波采集可进行肝脂肪变性的定性及定量评价，用于NAFLD 的诊断及分期具有较高的效能[18-19]，能显示全肝各区域的脂肪含量，具有较明显的优势。但质子密度脂肪分数检查时间及技术要求限制了其推广，故本研究采用容易实施的CT 成像方法。对于冠状动脉的评价，CCTA 已经作为筛查冠心病患者的首选检查方法[20]。2016年美国心血管CT 学会、美国放射学院以及北美心血管影像学会联合发布了CAD-RADS 分类系统[13]，规范了CCTA 对冠状动脉的评价结果，便于医师根据CAD-RADS 分类结果对患者进行下一步处理。

在病理生理方面，NAFLD 与冠心病之间的联系复杂，诸多危险因素相互交织。如NAFLD 患者肝脏转氨酶升高，而肝脏转氨酶是心血管事件发生的独立预测因子[21]。血脂异常与NAFLD 有关，同时血脂异常患者的心血管疾病风险也增加[1]。C 反应蛋白及高敏C 反应蛋白与NAFLD 相关[22]。同时脂肪组织分泌的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 及白细胞介素-8 等一系列促炎因子加剧了全身炎症反应。既往研究表明氧化应激和炎性标志物与动脉粥样硬化易损斑块存在关联[23-24]，因为氧化应激和抗炎因子失调在肝脏脂肪变性的产生机制中具有重要作用[3-5]。以上研究表明炎症和氧化应激在NAFLD 和心血管疾病的发生机制中具有重要作用。

本研究的局限性：①NAFLD 的诊断“金标准”是经皮经肝穿刺活检[22]，但其为有创性检查，在临床操作中存在难度，同时肝穿刺活检取材的目标为肝脏局限性的点，尚不能代表全肝的脂肪变性情况，故本研究采用多点测量计算肝脾CT 值比值以定量中重度脂肪肝。下一步应将MRI 新脂肪定量技术作为工具开展相关研究。②本研究对冠状动脉采用CCTA 评价，相对于“金标准”数字血管造影，CCTA 严重的钙化斑块可能存在高估，使本研究在冠心病分组中存在偏倚。③本研究样本存在较严重的性别比例失衡，可能存在与其他危险因素交互作用导致的偏倚，下一步应扩大样本量进行亚组分析，提高研究的证据能力。总之，中重度NAFLD 在冠心病中的比例更高，且为冠心病的独立危险因素。