肝硬化门静脉高压药物治疗研究进展

王微，赵永忠

桂林医学院附属医院，广西桂林541000

肝硬化门静脉高压常导致患者发生腹水、食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、肝肾综合征等一系列严重并发症，严重威胁患者生命，且给患者个人、家庭和社会带来了巨大的负担。因此，有效控制门脉高压对肝硬化患者十分重要。由于肝移植的局限性，药物治疗已成为肝硬化长期治疗的主流。临床上推荐用于降低门静脉压力的基础药物仅为非选择性β受体阻滞剂，然而，很大一部分患者对该药物治疗没有反应。近年来，随着人们对门静脉高压机制认识的突破，许多新型治疗靶点药物得到开发利用。现就各类降低门脉高压的药物及其临床应用总结如下。

1 肝硬化门脉高压形成机制

门静脉高压是肝内血管阻力增加和门静脉血流量增多引起的一种血流动力学异常。肝硬化假小叶的形成、肝窦毛细血管化等结构性因素以及肝窦内皮细胞功能障碍、肝星形细胞的活化等动力性因素使得肝内血管结构改变、张力升高，导致肝内阻力增加，经门静脉入肝的血液受阻，门静脉压力增高。随后，侧支循环形成和外周血管扩张所致的内脏高动力循环，进一步加重门静脉高压。肝硬化门脉高压形成机制存在两种主流学说，“后向血流学说”认为肝内阻力增加是始动因素，“前向血流学说”认为门脉血流增多维持和加重门脉高压。目前治疗门静脉高压的药物研究多基于这两种学说。

2 肝硬化门脉高压的药物治疗

2.1 减少门脉血流的药物 这类药物作用的机制是针对高动力循环，减少门脉入肝血流量，最终达到降低门脉压力的目的。

2.1.1 非选择性β受体阻滞剂 现如今，非选择性β 受体阻滞剂仍是治疗肝硬化门脉高压的基石，临床上主要用于中、重度静脉曲张出血的一级和二级预防。非选择性β受体阻滞剂治疗在无食管静脉曲张者中并无益处，因为大多数仅具有亚临床门脉高压而缺乏高动力循环，导致降低门静脉压的作用减弱。对于轻度食管静脉曲张患者，仅在出血风险较大（Child-Pugh B、C 级或红色征阳性）时推荐使用，并且与内镜下曲张静脉套扎术相比，非选择性β 受体阻滞剂在预防首次出血方面效果与之相当。近年来，非选择性β 受体阻滞剂的适应证已经从门脉高压相关出血的范围扩大到预防代偿性肝硬化代偿失调，以及减少失代偿期肝移植或死亡的风险［1］。尽管已有研究强调了非选择性β受体阻滞剂在终末期肝病中的相关安全问题，即“窗口治疗假说”认为严重失代偿期患者使用非选择性β 受体阻滞剂NSBB可能会降低血压，影响重要器官血流灌注，以至于进一步降低生存率。但最近也有大量证据并不支持这一观点。有研究者回顾性分析717 例肝硬化腹水住院患者的前瞻性资料，其中366 例（51%）为难治性腹水，显示非选择性β 受体阻滞剂与预后不良无关［2］。非选择性β 受体阻滞剂应用不鼓励固定剂量，应单独滴定；以普萘洛尔为例，临床上一般从10～20 mg，每日2 次开始使用，逐渐增至最大耐受剂量。在治疗期间，如果出现低血压、低钠血症或肾功能衰竭，应减少或完全停用非选择性β受体阻滞剂。急性事件解决后，应重新启动和滴定非选择性β 受体阻滞剂。然而，长期接受非选择性β 受体阻滞剂治疗者中只有30%～40%达到治疗目标，15%～20%的患者有治疗的绝对或相对禁忌证，另有15%的患者因不良反应无法耐受。因此，非选择性β 受体阻滞剂的广泛使用仍然受到限制。卡维地洛为同时具有α1受体阻滞作用的新型非选择性β受体阻滞剂，可降低肝内血管阻力，较传统非选择性β受体阻滞剂更有效降低肝静脉压力梯度（HVPG），且在对普萘洛尔无应答的患者中，有高比例的血流动力学反应。另外，卡维地洛还能延缓较小曲张静脉进展至较大曲张静脉的过程，而普萘洛尔并没有这种作用。低剂量（6.25～12.5 mg/d）即可显著降低HVPG，而对心率、心输出量的影响较小，因此相较于普萘洛尔或纳多洛尔，其耐受性更强，更易于给药。然而，有研究表明卡维地洛＞12.5 mg/d 可增加低血压风险且无法进一步降低HVPG，因此其最佳剂量仍需进一步评估。

2.1.2 生长抑素及其类似物 生长抑素及其合成的长效类似物奥曲肽是临床急诊常用的降门脉压药物，主要用于食管胃底静脉曲张破裂出血的治疗。生长抑素具有抑制胰高血糖素等胃肠道血管舒张肽分泌的功能，使局部血管收缩（包括肠系膜动脉和门脉侧支静脉），短时间内门脉血流减少，从而降低门脉压力。对于急性食管胃底静脉曲张破裂出血的患者，推荐生长抑素250 μg 静脉推注，再以250～500 μg/h持续静滴，或奥曲肽50 μg静脉推注，再以25～50 μg/h持续静滴，一般使用3～5 d。生长抑素的缺点是在体内半衰期短，需要持续输注以获得足够的血浆水平。而尽管奥曲肽的半衰期较生长抑素长，但作用时间仍然很短，且在重复注射或连续给药后效果下降。对于预防静脉曲张再出血的患者，奥曲肽每日3 次皮下给药的要求限制了它的长期应用。近年来的一项研究发现，奥曲肽的长效制剂（即OCT-LAR）可以每月给药1 次，对门静脉高压症患者的血流动力学参数和肝功能的改善作用与经颈静脉肝内门体分流术组相似，无明显不良反应［3］，因此在肝硬化患者中可能成为一个很有吸引力的治疗选择。

2.2 降低肝内阻力的药物 这类药物主要通过增加血管舒张因子和抑制肝星状细胞（HSC）活性来降低肝窦内阻力来降低门静脉压力。

2.2.1 肾素-血管紧张素系统（RAS）拮抗剂 肝损伤后肝脏局部RAS 组分上调，其主要效应因子血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可促进HSC 活化、收缩、增殖，增加胶原沉积，发挥血管收缩、促纤维化作用，参与肝纤维化、门静脉高压的病理生理过程。所以，理论上通过抑制AngⅡ介导的肝内血管收缩可以降低门脉压力。有研究表明ARB/ACEI 可降低Child Pugh A级肝硬化患者的门静脉压力，其作用与非选择性β受体阻滞剂类似，且无不良反应。考虑到对非选择性β 受体阻滞剂的无反应和不耐受现象较为常见，RAS抑制剂可以作为不能接受非选择性β受体阻滞剂的代偿期肝硬化患者的替代治疗。然而在全身血流动力学严重紊乱的晚期肝硬化患者中，RAS 抑制剂在肝脏的局部效应被其他血管活性系统（特别是交感神经系统）的激活所抵消，加上全身Ang Ⅱ的阻滞引起动脉血压下降，从而产生显著的肝血管收缩效应。因此，对于失代偿期肝硬化患者来说，RAS抑制剂在降低门脉压力方面似乎获益较少，反而发生低血压、肾功能不全的风险较高，故需谨慎使用。

2.2.2 硝酸酯类 硝酸甘油、单硝酸异山梨酯（ISMN）等药物作为外源性一氧化氮（NO）供体，通过释放NO 发挥血管扩张的作用。硝酸酯类可以补充肝内NO 的缺失，直接降低门静脉、侧支循环及肝窦水平的阻力，从而降低门静脉压力。或者通过扩张外周静脉和动脉，降低心脏前后负荷，经压力受体介导的内脏血管收缩，减少门脉血流量，进一步降低门脉压力。由于硝酸酯类药物容易导致严重低血压甚至肾功能不全等不良反应，目前不推荐单独使用，临床上常与普萘洛尔或血管加压素联用。非选择性β受体阻滞剂与ISMN 的联合使用在降低肝内阻力方面具有协同性，且对肝脏灌注及肝功能无不良影响。目前的荟萃分析显示，对于肝硬化食管静脉曲张出血的患者，非选择性β 受体阻滞剂+ISMN 的双重药物治疗虽对整体出血风险没有明显效果，但在降低病死率方面要优于内镜治疗，因此可能成为一种潜在有效的替代措施［4］。

2.2.3 他汀类 他汀类药物可抑制RhoA/Rho 激酶信号传导而活化NOS/CGMP 信号系统，增加内皮型NO 合酶（eNOS）的表达和活性来增加NO 生成，从而降低肝微循环阻力及门脉压力；同时还可通过上调Kruppel-like factor 2 信号通路，抑制HSC 的激活，逆转肝纤维化进程。已有多个研究评估了他汀类药物对肝硬化患者门脉血流动力学的影响。一项辛伐他汀与安慰剂组的随机对照试验中［5］，辛伐他汀组55%的患者表现出与临床相关的HVPG 下降，而安慰剂组没有观察到下降；另一项实验数据表明，相较于单用普萘洛尔，阿托伐他汀联合普萘洛尔治疗能更大程度上降低HVPG［6］。有研究者在预防食管静脉曲张再出血的标准治疗（非选择性β 受体阻滞剂联合胃食管静脉曲张结扎）基础上加用辛伐他汀，发现虽不能减少再出血，但患者出血事件的病死率和感染率明显降低［7］。他汀类作为一种多效性药物，还具有抗炎、抗氧化应激、抗血栓形成、抑制肿瘤等作用。大规模的回顾性研究表明，他汀类药物可以降低乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒相关性肝硬化失代偿的风险［8］，这可能是基于其对肝脏的抗炎作用。总的来说，他汀类有较好的应用前景，但由于考虑到潜在的肝毒性风险，对于失代偿期肝硬化的应用疗效和安全性问题仍需要更多的临床研究。

2.2.4 法尼酯X 受体（FXR）激动剂 FXR 在肝脏和小肠高度表达，是胆汁酸代谢的主要作用因子，同时也参与了肝脏修复、胃肠免疫和血管功能的调节。FXR 激动剂奥贝胆酸通过降低二甲基精氨酸水平，使得eNOS 活性增加，改善了NO 介导的肝窦内皮功能，最终导致肝硬化大鼠的门静脉压力降低。在临床研究中，奥贝胆酸亦显示出了良好的应用前景。对于非酒精性脂肪性肝炎患者，它可减轻肝脏炎症，抑制肝纤维化，改善其组织学特征［9］；而在酒精性肝硬化患者中，它已被证明可以降低门脉高压［10］。另外，新型非甾体类FXR 激动剂PX20606 还能下调内皮素-1 介导的HSC 的收缩，进一步降低肝内阻力及门脉压力。一项新研究表明，用PX20606 治疗非肝硬化或肝硬化门脉高压症大鼠，可改善肝脏血流，恢复内皮功能，减少肝纤维化，抑制肝窦重构；此外，肠道炎症和细菌移位也有所减少［11］。因此，合成的FXR激动剂如PX20606可能是门静脉高压症的新的治疗选择。但是，这些药物能在多大程度上降低门脉高压尚未明确，而且从实验动物研究过渡到临床治疗方法也还有很长的路要走。

2.2.5 抗氧化剂 氧自由基和活性氧是氧化应激的罪魁祸首，它们能增加NO 的清除，从而导致肝硬化肝脏的微血管功能障碍。抗坏血酸作为一种天然的抗氧化剂，其有益作用主要归因于它中和活性氧（主要是超氧阴离子）的能力，有研究证实抗坏血酸组的患者在摄入标准膳食后HVPG 增量明显减少。黑巧克力中含有大量的抗氧化剂可可黄酮，可以增加循环中的NO 的利用率。白藜芦醇是一种天然的多酚类黄酮，已被证明可以清除自由基，激活不同的抗氧化防御机制，调节多种血管活性物质，对血管内皮具有保护作用。此外，它还能阻止异常的蛋白激酶C信号转导，抑制炎症因子产生，发挥抗纤维化作用。对肝硬化重度门脉高压症大鼠进行两周的白藜芦醇给药，数据表明实验大鼠门脉压力显著降低，而全身血流动力学无明显改变［12］。据报道，绿茶可以通过抑制氧化应激［13］、抗血管生成等作用，来改善实验大鼠肝纤维化，减少门体分流，降低门脉高压。

2.3 其他药物

2.3.1 抗血管生成药 肝纤维化、肝硬化发展的同时，伴有显著的、非正常的血管增殖。在门脉高压症的实验动物模型中发现，血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子等血管生成因子及其受体过度表达，通过协同作用来调控肝内外血管生成，阻碍肝细胞氧气及养料的供给，并促进内脏充血和侧支循环的发展，导致门脉高压进一步加重。索拉非尼是一种有效的多激酶抑制剂，可阻断血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）和血小板衍生生长因子受体β 的激活，发挥强大的抗血管生成作用。在门静脉部分结扎和胆总管结扎的门静脉高压动物模型中［14］，小剂量的索拉非尼给药两周可以使门静脉压力减少25%。一方面，内脏新生血管减少80%，门体侧支范围减少18%，改善了高动力循环综合征。另一方面，肝损伤、炎症及纤维化也得到了显著改善，降低了肝内血管阻力。尽管如此，使用索拉非尼治疗门脉高压症应极为谨慎，其安全性及低剂量的有效性仍需进一步评估。目前的发现表明，咖啡因通过抑制HSC活化减少肝纤维化形成，通过下调eNOS、VEGF、磷酸化VEGFR2和磷酸化Akt肠系膜蛋白的表达来减少肠系膜血管密度，改善高动力循环。一项荟萃分析显示定期摄入咖啡因的慢性丙型肝炎患者发生晚期肝纤维化的风险降低［15］，咖啡因可能是改善肝硬化门脉高压相关并发症的可行药物。

2.3.2 利福昔明 肝硬化时，患者易出现肠道运动障碍、细菌过度生长和肠道通透性增加，导致细菌移位，引起血清内毒素和炎性细胞因子水平升高，加重高动力循环，使得门脉压力进一步增加。因此，细菌移位是门脉高压症治疗的一个靶点。利福昔明是一种口服后几乎不被吸收的广谱抗生素，对肝性脑病有显著疗效。在一项对失代偿期酒精性肝硬化患者的前瞻性研究中，首次发现了利福昔明肠道净化作用可能通过降低内毒素水平实现HVPG 的显著降低［16］。然而，也有研究通过随机对照试验报告了类似设计的相反结果，即利福昔明治疗不能有效改善肝硬化患者的血流动力学情况［17］。尽管该药有望控制细菌移位，但也有研究认为单独使用利福昔明不足以降低HVPG［18］，所以他们重点研究了利福昔明在普萘洛尔治疗门脉高压中的附加效应，表明利福昔明-普萘洛尔联合治疗比普萘洛尔单独治疗更有效。因此，利福昔明联合非选择性β 受体阻滞剂可作为克服非选择性β受体阻滞剂局限性的一种治疗选择。但就目前来说，利福昔明对肝硬化早期患者是否有益处尚不清楚。

3 小结

对于肝硬化门脉高压的治疗，现阶段主要有减少门脉血流和降低肝内阻力的两大类药物。使用基础药物非选择性β 受体阻滞剂治疗时，需要解决疗效的个体差异问题，且这类药物不能从根本上解决问题，肝内阻力仍然存在。目前新的治疗重点已不再局限于收缩内脏血管，而是通过作用于门脉高压病理生理的多个层面来调节肝血管张力。然而由于缺乏组织特异性，某些药物的作用可能是把双刃剑：一方面对肝内循环有益，另一方面又对其他器官或系统产生有害影响。实验和临床证据表明，不同作用途径的药物联合使用可以更有效地降低门脉压力，同时减少不良反应的发生。因此，探索联合用药及新药的安全性和有效性可能是今后研究的重点。