瘦素在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的研究进展

王娟，马玉炯，郭倩，兀威

1 西安医学院，西安710068；2 镇巴县人民医院；3 西安医学院第二附属医院

慢性阻塞性肺疾病（COPD 是一种常见的、可以预防和治疗的呼吸系统疾病，其特征是持续存在的呼吸系统症状和气流受限，通常与显著暴露于有害颗粒或气体引起的气道和（或）肺泡异常有关，最常见的呼吸道症状包括呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰，其他症状包括体质量下降、食欲减退等［1］。我国COPD的总患病率呈上升趋势，≥40岁人群COPD患病率高达13.7%［2］。COPD 的发病机制目前尚不完全清楚，除了炎症、氧化应激、蛋白酶－抗蛋白酶失衡等机制外，营养不良、自主神经功能失调也能够促进COPD的发生、发展。瘦素不仅发挥调节食欲、维持能量平衡的作用，还对呼吸系统疾病的发展起重要作用，与COPD、支气管哮喘、肺动脉高压、肺癌、肺部感染等多种疾病相关［3］。本文主要阐述瘦素与COPD 疾病发病机制的相关性，以期为COPD 诊治及预后评估提供新策略。

1 瘦素的功能及分泌特点

瘦素是一种来源于脂肪细胞的肽类激素，由位于人类7号染色体的肥胖基因编码，以167个氨基酸肽的形式存在，通过与瘦素受体结合发挥生理效应。瘦素可以减少摄食，调节能量平衡，促进脂肪分解以及减轻体质量，瘦素也可以直接作用于下丘脑，刺激呼吸中枢，使呼吸频率加快。瘦素还可以调节机体对缺氧的反应性，对呼吸功能发挥调节作用。瘦素受体还可以诱导某些信号级联反应，如Janus激酶2（JAK2）／细胞外调节蛋白激酶（ERK）、信号转导和激活转录因子3（STAT3）。瘦素受体在全身均有表达，在人呼吸系统的表达集中在气道平滑肌细胞、上皮细胞和黏膜下层，包括Ⅱ型肺泡上皮细胞和支气管上皮细胞也有表达。因此，肺组织是瘦素作用的靶器官之一［4］。瘦素的分泌有昼夜节律，血浆水平在22：00左右达到峰值，在10：00左右达到最低点。体质量正常健康者的瘦素水平为3～5 ng/mL，而肥胖者的瘦素水平≥30 ng/mL［5-6］。不论是婴幼儿还是成人，血浆瘦素水平均与脂肪量成正比。肥胖者瘦素水平升高，则可抑制食欲、增加能量消耗；禁食时瘦素水平下降，并向大脑发出饥饿信号，下丘脑的瘦素敏感神经元启动体内稳态反应，减少能量消耗。瘦素水平能够反映机体的能量状态［7］。

2 瘦素与COPD发生发展的关系

2.1 瘦素与炎症 气道、肺实质和肺血管的慢性炎症是COPD 的特征性改变，中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等多种炎症细胞参与了COPD 的发病过程。COPD 患者肺内中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等多种炎症细胞增多，激活的炎性细胞分泌大量的炎性介质，如白介素（IL）-1、IL-5、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，参与气道炎性反应，破坏肺的正常组织结构。炎症可促进气道壁反复损伤，导致肌纤维组织过度产生，从而促进小气道气流受限的发生，最终导致闭塞，继发肺气肿［8］。瘦素是一种促炎性脂肪因子，与炎症反应存在明显相关性。COPD 的主要病因是吸烟和生物烟雾的暴露，可分为与吸烟相关的COPD 和与生物烟雾暴露相关的COPD 两种类型。一项基于墨西哥女性COPD 患者的研究表明，与吸烟相关的COPD 相比，生物烟雾暴露相关的COPD 女性患者有明显炎症介质的表达，其中胰岛素、瘦素在生物烟雾暴露相关COPD 患者全身性炎症的发展中起重要生理学作用［9］。乙醛可以增加与环境相关的COPD、肺间质纤维化等疾病的风险，促进炎性细胞因子的表达，瘦素即是有代表性的炎症细胞因子之一［［10］。有研究报道，COPD 急性加重期瘦素水平比缓解期显著升高，其水平与TNF-α、IL-6水平明显相关。在一项瘦素在COPD 中作用的Meta 分析显示，瘦素浓度与TNF-α 仅在病情加重时呈正相关，稳定期COPD 患者的瘦素浓度与对照组无显著差异［3］。研究发现，血清瘦素水平不仅与第1 秒用力呼气容积呈负相关，与肺气肿的进展也密切相关，可以作为肺气肿进展的潜在性标志物［11］。有文献报道瘦素通过刺激巨噬细胞产生TNF-α、IL-6 及某些趋化因子，瘦素分泌及反应性失调会引发全身炎症，结合肺气肿的炎性特点，瘦素极有可能是肺气肿潜在的生物学标志物。胞浆磷脂酶A2-α（cPLA2-α）是一种炎症相关性蛋白，可以加重肺损伤。研究发现，瘦素通过瘦素受体丝裂原活化蛋白激酶/核因子κB（OB-R/MAPK/NF-κB）的级联反应促进肺cPLA2-α 表达，抑制cPLA2-α 途径可能为肥胖相关肺部疾病的治疗提供新思路［12］。

2.2 瘦素与氧化应激 许多研究都表明COPD 患者存在氧化抗氧化的失衡，其氧化应激不仅表现在肺局部，也涉及全身，表现为氧化应激增强，抗氧化能力相对减弱。在COPD 患者的呼出气冷凝物、痰和血液中均可发现氧化应激标志物的增加，如活性氧自由基（ROS）、羟自由基、过氧化氢、一氧化氮等。氧化剂可直接作用并破坏许多生物大分子导致细胞功能障碍甚至死亡，引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡，促进炎症反应，参与多种炎症介质的转录。缺氧可引起人和动物脂肪细胞的氧化应激，减少有益脂肪因子（如脂联素）的产生，而增加瘦素的产生［13］。在中性粒细胞中存在瘦素受体，瘦素受体参与Janus激酶信号传导及转录激活因子（JAK-STAT）信号通路的激活，并且瘦素对中性粒细胞的刺激可导致ROS 的产生。高瘦素血症不仅与全身性氧化应激相关，还与中性粒细胞氧化代谢的预激活有关。研究发现，瘦素与瘦素受体结合，在还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶的的作用下导致激活子蛋白-1（AP-1）亚基的磷酸化，从而增加细胞内的氧化应激，瘦素通过NADPH 氧化酶/ROS/AP-1 途径增加肺中cPLA2α/环氧合酶-2（COX-2）的表达［14］。COPD 患者常合并代谢综合征，氧化应激也参与了代谢综合征的发病环节；与对照组相比，COPD 患者合并代谢综合征组患者血清瘦素水平升高，脂联素水平降低。瘦素不仅可以诱导吞噬细胞以及非吞噬细胞中ROS 的形成，瘦素替代治疗还可以显著降低瘦素缺乏症小鼠脂肪组织中NADPH 氧化酶的表达。最近在小鼠模型中研究了瘦素和氧化应激之间的关系，结果表明增加的转录因子NF-E2 相关因子2（Nrf2）信号可以抑制氧化应激并改善下丘脑的瘦素抵抗［15］。瘦素可增加超氧阴离子（通过磷酸肌醇3-激酶、PI3K/Akt通路）、NADPH 氧化酶2 表达和硝基酪氨酸水平，在瘦素治疗后患者NADPH 氧化酶4 的表达和过氧化氢水平降低。此外，瘦素还可以改变抗氧化酶、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的表达；在经过瘦素处理的细胞中，促炎因子的mRNA表达也增加，说明瘦素不仅可以诱导氧化应激，也可以促进炎症的发生［16］。

2.3 瘦素与营养不良 COPD 患者常合并消瘦、营养不良，营养不良可以导致COPD 患者并发症及病死率的增加，是预后不良的独立危险因素。瘦素可以直接抑制脂肪合成，促进脂肪分解，瘦素的浓度与脂肪质量直接相关。体质量指数（BMI）反映脂肪组织与非脂肪组织的综合质量［17］，是评价营养健康状况的指标之一。在BMI及体脂百分比较高的受试者中，血中瘦素浓度明显升高，瘦素可能与COPD 合并营养不良的发生有一定作用［3，18］。在稳定期COPD患者中，血清瘦素水平与BMI 和脂肪量百分比呈正相关，而在急性加重期时明显高于稳定期及健康对照组，其原因可能为缺氧通过低氧诱导因子-1 诱导瘦素基因的表达，促使瘦素合成分泌增加。在一项对COPD 合并高血压患者营养状况的研究中发现，这些患者第1 秒用力呼气容积较健康对照组下降1.5 倍，腰围指数及腰围/髋围显著增加，体脂质量增加，瘦素及炎症介质的浓度也增加［19］。为探讨COPD 患者全身炎症反应及营养状况的相关性，选取中度、重度、极重度稳定期COPD 患者共102 例，分别测量这些患者的C反应蛋白（CRP）、瘦素、BMI，发现随着COPD 患者严重程度的增加，CRP 随之显著升高，而瘦素、BMI 水平明显降低，且瘦素与BMI之间存在显著的正相关，而这种相关性在COPD 急性加重期并不存在［20］。研究发现，老年COPD 稳定期患者，血清瘦素水平与BMI和脂肪含量呈正相关，与血清TNF-α 水平无关［5］。有研究认为，瘦素虽然是评价营养状况、炎症反应程度的指标之一，其在COPD 急性加重期时明显异常，但恢复滞后于其他临床指标（如呼吸频率、氧分压、肺总量等），因此瘦素不能作为评价COPD预后指标［21］。

2.4 瘦素与抗蛋白酶 COPD 患者肺中存在破坏结缔组织的蛋白酶和对抗其破坏作用的抗蛋白酶之间的不平衡，蛋白酶过多或者抗蛋白酶不足均可导致组织结构破坏，产生肺气肿。α1-抗胰蛋白酶（A1AT）是一种在肝脏中产生的丝氨酸蛋白酶抑制剂，是中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）的内源性抑制剂，NE是中性粒细胞在炎症过程中产生的一种蛋白水解酶，A1AT 在维持蛋白酶和抗蛋白酶平衡中起重要作用，是保持肺泡和小气道的完整性所必需的酶类［22］。A1AT 通过调节促炎和抗炎介质的表达，减少感染和炎症对组织的蛋白水解损伤，对机体具有保护作用。蛋白酶抗蛋白酶平衡是瘦素依赖性的，瘦素通过JAK2-STAT3 途径在肝脏Hep1-6 细胞系中刺激mRNA 和蛋白质水平的A1AT 表达，而瘦素抵抗可能降低A1AT 水平，导致NE 活性增强，破坏肺组织结构［23］。有研究证实，瘦素能够调节肝脏中A1AT 表达，人类肥胖患者血清A1AT 水平降低，NE 活性增加，这与BMI 水平和瘦素抵抗相关。A1AT-NE 系统通过调节单磷酸腺苷活化的蛋白激酶途径影响能量消耗，NE 与其抑制剂A1AT 活性之间的失衡可能是肥胖、炎症和胰岛素抵抗发展的重要促成因素［24］。α-1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是COPD 最常见的已知遗传病因，与正常人群相比，AATD患者患COPD的风险更高，并且通常在较年轻时进展为肺气肿，尤其是暴露在烟草烟雾中时。一项多中心的前瞻性研究表明，在AATD 患者中CRP、脂肪细胞脂肪酸结合蛋白、瘦素和组织型纤溶酶原激活物与基线肺气肿相关。严重的AATD 会导致蛋白酶和抑制剂之间的失衡，促进COPD、肝硬化和肝癌等疾病的发展。有研究发现脂肪肝相关性急性胰腺炎患者血清中的A1AT 水平明显低于对照组，而瘦素水平高于对照组，分析A1AT 下降的可能原因为瘦素抵抗和NE 的过度激活，瘦素抵抗参与了脂肪肝相关性急性胰腺炎的发病，而A1AT 可能是改善此类胰腺炎治疗的潜在靶点。Vaspin是新近发现的一种脂肪细胞因子，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员，与A1AT 具有40%的同源，不仅具有胰岛素增敏作用，它还可以逆转与胰岛素抵抗相关的因子（如瘦素、抵抗素、脂联素、肿瘤坏死因子）的表达改变［25］。

3 小结

瘦素作为一种多功能激素，与COPD 发展密切相关。瘦素影响COPD 的机制涉及炎症、氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、营养不良等多个方面。但是，瘦素在COPD 疾病过程中具体作用还不完全明确，尤其是在氧化应激、抗蛋白酶方面的研究相对较少，未来需要进一步扩大临床实验阐明其影响COPD 的确切机制，以便为COPD 的诊治及预后评估提供新的策略。