重度支气管哮喘的疾病负担和靶向治疗最新进展

刘明明 张秀琴

[关键词] 重度哮喘;疾病负担;表型;靶向治疗

[中图分类号] R562          [文献标识码] A          [文章編号] 1673-9701（2021）29-0188-05

Recent advances of disease burden and targeted therapy in severe bronchial asthma

LIU Mingming   ZHANG Xiuqin

Department of Respiration， the First Affiliated Hospital of Soochow University， Suzhou   215000， China

[Abstract] Bronchial asthma（asthma） is a very common chronic respiratory disease， and its prevalence is increasing year by year around the world. Although severe asthma accounts for only 5%-10% of all asthma， the large population base of patients with severe asthma in China is huge， and the proportion and cannot be underestimated. The serious impacts of severe asthma on the health status of patients and the resulting heavy disease burden should arouse the attention of clinicians and decision makers. In recent years， individualized targeted therapy based on biologics has developed extremely rapidly， and biologically targeted therapy has improved the quality of life of patients and brought new benefits to patients with severe asthma. Through retrospecting the latest guidelines and research progress at home and abroad in recent years， this paper reviews the severe asthma in terms of epidemiology， disease burden， clinical characteristics and current status of targeted therapy in China， with an aim to providing reference for the diagnosis and treatment of severe asthma and the formulation of public health policies.

[Key words] Severe asthma; Disease burden; Phenotype; Targeted therapy

支气管哮喘（哮喘）是一种严重威胁公共健康的慢性气道炎症性疾病，其临床表现为反复发作的呼吸急促、喘息、咳嗽和（或）胸闷，同时伴有不同程度气流受限和气道高反应性，气道结构随时间推移而改变[1]。过去二十年间，哮喘领域发生了无数变革，重度哮喘的评估和诊治经历着一场场重大演变。全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma，GINA）[2]将重度哮喘定义为即使接受最佳治疗方案仍无法控制的哮喘，或是在高剂量治疗减量后病情出现恶化的哮喘。与轻度哮喘相比，重度哮喘所占比例不高，但它造成了沉重的疾病负担和急性加重频率的增加[3]，这引起了医患双方对疾病的广泛重视，促进相关诊疗策略不断改善。因此强调重度哮喘的流调与疾病监测，全面评估其疾病负担，有效采取预防措施，充分掌握临床现状及最新诊疗指南对我国重度哮喘控制水平的提升和相关研究进展的推动意义重大。

1 重度哮喘的流行病学与疾病负担

1.1 哮喘的流行病学

全球哮喘患者达3.58亿，患病率在25年间（1990—2015年）增长12.6%，是全球范围内最常见的慢性疾病之一[4]。研究表明，我国20岁及以上人群的哮喘患病率为4.2%，气流受限存在于26.2%的哮喘患者中，并且我国哮喘的未控制率高达55.1%[5]，病死率为36.7人/万人[6]，远远超过世界平均水平。

重度哮喘占全球哮喘人口的5%～10%，虽然规范接受吸入性糖皮质激素等最佳治疗，但仍有约3.6%的患者哮喘控制不佳[7]。一项覆盖我国7个区8个省市的重度哮喘横断面研究[8]显示，我国重度哮喘占全部哮喘的7.1%，其中需采用GINA Step 5方案治疗的重度哮喘占全部重度哮喘1/5。我国重度哮喘患者在全部哮喘人群中的比例同世界范围内其他地区基本一致。现有研究表明，重度哮喘的发生与遗传、年龄、病程、肥胖、吸烟、急性加重频次、合并症等因素有关。研究证实，大部分的合并症经过长期系统规范化诊治可以改善哮喘控制水平，降低急性加重频率，提高患者生活质量[9]。总之，我国重度哮喘患者人口基数庞大，且总体控制水平有待提高，影响重度哮喘疗效因素众多，目前形势不容乐观。

1.2 重度哮喘的疾病负担

虽然重度哮喘所占比例不高，但产生的高昂费用约占哮喘医疗费用总和的50%，重度哮喘患者疾病负担十分沉重[10]。一项回顾性研究对我国城区哮喘急性发作患者的住院费用进行了分析[11]，哮喘急性发作住院费用的中位数高达9045元/次，且患者病情严重程度与哮喘医疗成本呈显著正相关，重度哮喘患者住院费用给其家庭带来了千钧重负。相比轻中度哮喘，重度哮喘不仅让家庭、社会承受极大经济压力，给公共卫生资源带来巨大消耗，而且患者预后差、病死率高，未来风险令人十分担忧。哮喘的未来风险不仅包括其急性加重导致的肺功能损害，还有药物剂量积累带来的不良反应风险。重度哮喘患者更倾向于口服糖皮质激素（Oral corticosteroids，OCS），这导致成剂量依赖性死亡风险的增加和患者生活质量的下降，哮喘控制不佳，频繁急性发作使患者维持正常生活充满挑战。

重度哮喘导致的间接损失也不容忽视，其中学业受挫、工作能力丧失、焦虑抑郁，甚至早年死亡都屡见不鲜。在工作年龄的重度哮喘患者中，哮喘相关的工作能力，部分丧失者占38%，完全丧失者占14%[12]，同时工作场所的持续暴露也加剧了哮喘患者的病情恶化。最新一项纳入217例哮喘患者的前瞻性队列研究[13]显示，与工作有关的哮喘（Work-related asthma，WRA）的总体患病率与以往研究相似，但工作加重性哮喘（Work-exacerbated asthma，WEA）的比例很高（占WRA的50%）。WEA比职业性哮喘（Occupational asthma，OA）或与工作无关的哮喘（Non-work-related asthma，NWRA）都更严重。另外，重度哮喘患者中发生焦虑、抑郁、智力低下和过度换气综合征的比例均较高，在一项纳入63例重度哮喘患者的横断面研究中，有8%的重度哮喘患者由于不堪重负而尝试自杀[14]。这些心理生理因素显著影响患者身心健康及生活质量，构成恶性循环加剧哮喘整体疾病负担。

2 我国重度哮喘临床特征

我国重度哮喘覆盖人群广，症状波动大，病情迁延复杂，预后不佳。我国重度哮喘患者最常见且严重的临床症状是喘息和胸闷，而过敏性鼻炎、胃食管反流病、过敏性眼结膜炎和湿疹是最常见的合并症。我国首次大范围针对老年哮喘的横断面研究[15]显示，老年哮喘发病率逐年攀升，患者临床症状常不典型，合并症较多且误诊率较高，老年哮喘患者控制水平很差，其疾病认知程度和自我管理水平亟需很大程度的提高。中国肺部健康研究组通过《柳叶刀》[16]报告了在我国进行的一项全国性横断面研究，研究纳入哮喘患者超过5万例，报告提示哮喘患病率在性别及城乡之间无显著差异，影响哮喘患病率的危险因素包括吸烟、霉菌环境、生物燃料的使用、高浓度细颗粒物的暴露、文化程度低及体重过高或过低。虽然疾病负担沉重，但只有25%的哮喘曾被医生明确诊断。虽然治疗哮喘的经典药物是吸入性糖皮质激素，但在所有哮喘患者中仅有5.6%接受了这一治疗，而在曾被诊断为哮喘的人群中这一比例也只增加了不到5%。诊治不足被证实是导致我国重度哮喘控制不佳及急诊住院就诊率大大增加的重要原因。同时，尽管接受中至高剂量吸入性糖皮质激素（Inhale corticosteroids，ICS）+长效β2受体激动剂（Long-acting inhale beta2-agonist，LABA）治疗及其他控制疗法，仍有相当数量的重度哮喘患者继续加重病情，并伴有急性症状恶化[17]。

3重度哮喘的表型和内型

哮喘是一种异质性疾病，患者在发病机制、临床特征、观察指标和疗效等各方面均存在差异。表型的出现使哮喘的诊治和管理更趋于合理规范。遗传和环境因素综合作用于表型，虽然目前哮喘表型的定义尚不明确，但早期识别表型的相关特征对于后续指导附加药物的选择至关重要。常见的表型包括早发性过敏性哮喘、晚发持续嗜酸粒细胞炎症性哮喘、肥胖相关性哮喘、频繁急性发作性哮喘和持续气流受限性哮喘。内型涉及哮喘的个体发病机制，是治疗的精髓所在[18]。随着哮喘机制研究的推进，内型正在被越来越多的关注和深究。对特定机制的表型和内型进行判别分析是目前重度哮喘研究趋势所在，新型生物制剂的出现更是使这一趋势成为必需，未来的研究方向将围绕着表型和内型及由此提出的生物标记物展开。目前通常认为，重度哮喘存在两种主要的气道炎症途径，即“高2型炎症途径”和“低2型炎症途径”。由于2型固有淋巴样细胞（Type 2 innate lymphoid cells，ILC2s）和其他非经典辅助性T细胞2型（Helper T cell type 2，Th2）对2型细胞因子环境的重要贡献，目前“ 2型”而非“ Th2”被广泛关注[19]。低2型炎症途径中2型细胞因子及其下游因子匮乏，中性粒细胞已受到牵连[20]。目前约有96%未控制的重度哮喘患者气道炎症反应为高2型，但导致重度哮喘演变的其他发病机制仍有许多问题亟待了解。

4 重度哮喘靶向治疗最新进展

近期随着对哮喘基础研究的不断推进，对哮喘表型的研究不断深入，个体化靶向治疗在重度哮喘领域发挥著越来越重要的作用。当大剂量ICS和LABA在内的最佳治疗仍无法实现哮喘良好控制时，表型分析成为目前指南首选推荐，同时也为制定下一步治疗方案做好铺垫。现阶段针对逐步涌现出来的新靶点开发的生物制剂已成为治疗重度哮喘的热点，为重度哮喘的治疗带来了重大突破。新的生物制剂具有不同的免疫调节作用，针对不同哮喘临床表型可以有多种生物选择，如抗免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）E单抗、抗白细胞介素（Interleukin，IL）-5/IL-5受体（IL-5R）单抗、抗IL-4、IL-13单抗等。

4.1 抗IgE单克隆抗体

奥马珠单抗（Omalizumab）系重组人源化单克隆抗体，是全国乃至全球首批用于中重度哮喘治疗的生物靶向药物。Kucharczyk 等[21]进行的一项耗时4年的纳入989例重度哮喘患者的真实世界研究表明，Omalizumab治疗重度过敏性哮喘的疗效显著，治疗16周即可明显提高哮喘控制、改善生活质量、停用或降低OCS剂量，并且在治疗期间疗效可以长期持续维持，同时通过基线特征及短期获益预测长期应答的可行性得到证实。一篇系统回顾2008—2018年期间进行的42项相关研究的综述[22]证实，Omalizumab可有效改善患者哮喘控制水平，这种改善体现在患者的临床客观指标和主观症状均有获益。在时间窗层面上Omalizumab对所有患者均有为期1年的短期疗效，并对为期4年的长期疗效给予有力支持，为超过4年的远期疗效贡献了新的证据。在另一项为期48周的前瞻性PROSPERO（The prospective observational study to evaluate predictors of clinical effectiveness in response to omalizumab）研究[23]中发现，Omalizumab可全面提高患者对哮喘的总体控制，有效减少病情恶化和降低急诊住院就诊率，同时这种获益与基线嗜酸性细胞和呼出气一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide，FeNO）水平无相关性。利格珠单抗（Ligelizumab）是一种更高亲和力的单克隆抗IgE抗体，降低IgE及抑制FcεRI依赖性过敏反应均明显优于Omalizumab[24]，但受各方面牵制，其市场化之路还不稳固。

4.2 抗IL-5/IL-5R单克隆抗体

IL-5是高2型嗜酸细胞途径中的关键细胞因子。美泊利单抗作为全球首批选择性抑制IL-5的单克隆抗体，可与IL-5结合，实现全身嗜酸性粒细胞水平的下降。一项对哮喘专病门诊随访两年的研究[25]中，美泊利珠单抗（Mepolizumab）在重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者身上实现了获益，患者气流受限程度及哮喘控制水平明显改善，同时血嗜酸性细胞随之减少，年恶化率呈显著下降趋势。在另一项纳入106例患者的前瞻性研究中，接受Mepolizumab治疗的患者OCS剂量和住院费用明显减少，病情恶化率降低81%，生活质量也持续提高[26]。另一种抗IL-5的生物制剂是瑞利珠单抗（Reslizumab），其临床作用已在许多随机试验中进行了评估，Ghassemian等[27]进行的Ⅱ期试验证明了Reslizumab能显著减少痰液和血液中嗜酸性粒细胞的数量，有效改善肺功能。最近的一项开放标签研究[28]还评估了它的安全性和疗效，Reslizumab表现出较少的急性发作和不良事件发生率，可降低血嗜酸性粒细胞计数，并有效改善1 s用力呼气容积（Forced expiratory volume in one second，FEV1）值和哮喘控制问卷评分。贝那利珠单抗（Benralizumab）作为另一种单克隆 IL-5R拮抗剂，通过自然杀伤细胞介导的细胞毒作用几乎全部耗尽嗜酸性粒细胞发挥作用，研究结果显示Benralizumab可降低严重持续性嗜酸性哮喘的急性发作，显著减少激素用量，但临床作用稍弱于Reslizumab[29]。

4.3 阻断IL-4/IL-13信号通路

Dupilumab作用于IL-4受体（IL 4R），同时阻断IL-4/IL-13两条信号通路。一项为期52周的Ⅲ期临床试验[30]证实，Dupilumab可改善患者肺功能，降低急性加重风险和缩短总住院时间，延长首次加重的时间间距，且不受任何生物标志物影响，疗效在血嗜酸性粒细胞计数较高或FENO值较高的患者更为显著。一项针对lebrikizumab的系统回顾和荟萃分析[31]显示，lebrikizumab可显著降低病情恶化程度，改善FEV1預计值，有趣的是这篇荟萃分析还探讨了血清骨膜素浓度与预后的相关性，证实血清骨膜素可作为一个预测指标，前瞻性判断lebrikizumab的治疗是否能实现更多的获益，期待未来的研究进一步佐证这一观点。然而，同样作为仅阻断IL-13单一信号通路的生物制剂，tralokinumab未能带给重度哮喘患者更多裨益[32]。

4.4 抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体

Tezepelumab通过抑制促炎症细胞因子释放，达到减少哮喘不良事件发生和控制哮喘的目的。一项为期52周的PATHWAY（NCT02054130）研究的事后分析[17]证实，与安慰剂相比，Tezepelumab可在所有季节持续降低病情恶化率，急性加重的总天数和急性加重的患者比例也有减少的趋势，无论血嗜酸性细胞计数和其他基线指标水平。一项双盲对照研究[33]发现，Tezepelumab不仅能降低哮喘急性加重次数和血尿嗜酸性粒细胞数，并且能改善FENO和包括FEV1在内的肺功能，降低总血清IgE水平，且急性加重率的下降与血嗜酸性粒细胞计数无直接关系。这可能与Tezepelumab靶向上游细胞因子而非单一抑制下游途径带来的潜在优势有关。Tezepelumab在包含“高2型”和“低2型”的重度哮喘人群中已显示出潜在的疗效，期待未来的研究作出获益最大的适应人群界定。

4.5 其他

最近重度哮喘的生物制剂药物研发方向还集中在以趋化因子受体同源分子（Chem-oattractant receptor homologous moleculeexpressedon Th2 cell，CRTH2）为靶点的Fevipipiprant、OCooo459和ARRY-602，以IL-17受体为靶点的Brodalumab，以CXCR2受体为靶点的SCH527123和AZD5069，以肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）为靶点的lnfliximab、Golimumab、Etanercept等。另外，许多针对其他潜在靶点的生物制剂正处于积极的研发中，包括IL-6、IL-25、CD6和活性细胞黏附分子等[34]，期待它们给重度哮喘患者的靶向治疗带来新的获益。

5 重度哮喘的治疗原则

GINA旨在指导全球哮喘防治工作，根据2020版GINA指南意见，哮喘管理的目标是控制症状良好，尽量降低哮喘病情恶化，减轻气流受限程度，减少药物不良反应。哮喘管理是一个长期且循序渐进的过程，按照推荐用药方案不同分为5阶梯，重度哮喘患者是指经Step 4或Step 5方案治疗，才达到哮喘控制或仍表现为“未控制”的患者。其中Step 4提示中剂量ICS+LABA为首选推荐，高剂量ICS加噻托溴铵或加白三烯调节剂为次选药物;Step 5提示高剂量ICS+LABA为首选推荐，同时建议参考表型评估加噻托溴铵或加抗IgE单克隆抗体、或加抗IL-5、抗IL-5R、抗IL-4R单克隆抗体，次选药物为小剂量OCS，强调注意药物毒副作用。《支气管哮喘防治指南（2020年版）》修订了以往控制药物推荐顺序，Step 5中首选推荐根据临床表型附加生物制剂治疗，次选高剂量ICS+LABA附加其他药物。此次更新表明生物制剂在我国哮喘治疗中的作用已经越来越稳固。世界各国的哮喘防治指南均以GINA建议为基础，具体监管标准不尽相同，个体化治疗方案日新月异，但大体防治建议基本一致。

6 重度哮喘患者未来展望

近年来我国哮喘总体控制状况与治疗水平有了令人瞩目的提高，这归功于全球对哮喘的关注度普遍提高和我国规范化诊治的大力推广。但目前哮喘整体疾病负担仍较重，患者急诊住院就诊率居高不下。重度哮喘患者虽占比例不高，但其对患者健康状态的严重影响及导致的公共卫生医疗成本不容忽视[35]。目前重度哮喘规范化管理的重点，一是准确区分重度哮喘与难治性哮喘，全面评估和改善导致哮喘控制不佳的因素。二是基于对表型和生物标记物的深入研究，考虑选择适合重度哮喘患者的个体化靶向治疗，优化治疗策略。从而显著减少病情恶化和OCS剂量，促进哮喘患者身心健康，有效提高生活质量。但是现阶段哮喘靶向治疗的部分作用机制尚不清晰，尤其对于一些表现为低2型炎症途径的重度哮喘患者，其适用的靶向治疗药物缺乏足够的有效性和安全性验证，在未来需要更多基础研究和药物验证的开展。此外，适应人群界定困难和缺乏适当生物标记物评估等问题也值得重视。总之，相信通过长期规范化管理及有效的个体化诊治，重度哮喘患者的临床症状能够有效改善，疾病负担得以全面减轻，从而实现哮喘真正的获益和缓解。

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（收稿日期：2021-05-19）