肠道微生态失衡参与糖代谢异常的作用及其机制

王燕萍 邬美花 王朝迅 丁晓颖 彭永德

糖代谢异常包括糖尿病和糖尿病前期，其患病率呈逐年上升趋势。糖尿病前期又称为糖调节受损,包括空腹血糖受损和糖耐量减低，以及两者共存状态。近期的流行病学调查数据显示，依据美国糖尿病协会诊断标准，我国成年人糖尿病和糖尿病前期的患病率分别为12.8%和35.2%[1]。肠道菌群的结构失衡，改变了肠壁通透性和肠道屏障功能，引起宿主一系列炎症因子水平升高，导致机体处于慢性低度炎症状态；同时，肠-脑轴功能紊乱、脑肠肽分泌失调，是糖尿病等代谢性疾病发生的一个重要诱因。既往研究[2]证实，在糖代谢异常阶段进行早期干预可降低个体罹患糖尿病的风险。糖尿病并发症可发生于糖尿病前期，早期干预对阻止糖尿病及其并发症的发生、发展具有重要意义。既往研究[3]发现，肠道菌群与肥胖症、2型糖尿病等代谢性疾病的发生显著相关；通过改变肠道菌群构成，可以调节肠道微生态，控制代谢性疾病的发生、发展。但肠道菌群失衡在糖代谢异常人群中的致病机制尚不明确。本文主要综述糖代谢异常人群肠道菌群的特点、肠道菌群紊乱在糖代谢异常人群中的可能致病机制，以及以肠道菌群为靶点的干预策略的研究进展，为糖尿病及糖尿病前期的干预提供循证学依据。

1 糖代谢异常人群肠道菌群特点

人体胃肠道内存在大量的肠道菌群，主要帮助机体消化食物中的营养成分，肠道菌群被分为四大类，其中以革兰阴性拟杆菌门和革兰阳性厚壁菌门占多数[4]。肠道菌群的种类、数量、丰度均影响食物的吸收和代谢，影响机体的感染状态[5]，与胰岛素抵抗密切相关，在2型糖尿病和糖尿病前期的发生、发展中起重要作用。

研究[6-7]结果显示，糖尿病人群肠道拟杆菌数量明显减少，拟杆菌门与厚壁菌门的比例与血糖水平呈正相关，表明肠道菌群变化与2型糖尿病的发生密切相关。一项队列研究[8]分析了345例2型糖尿病患者的肠道微生物DNA后发现,2型糖尿病患者肠道产丁酸菌丰度减少，而各种机会致病菌数量增加。在动物实验中发现，补充微生物群代谢产物丁酸钠可以有效控制实验动物2型糖尿病的发展，丁酸钠主要通过促进肝细胞中的糖原代谢来维持血糖稳态[9]。

在其他动物实验中发现，与糖代谢正常组相比，糖尿病前期大鼠肠道中厚壁菌属中的加氏乳杆菌数量显著减少，两组动物的菌群结构存在显著差异；通过菌群移植可改善大鼠的糖耐量，提示在糖尿病发生前就已经存在菌群移位[10]。研究者分析了134名糖尿病前期人群的肠道菌群后发现，与糖代谢正常人群相比，糖尿病前期人群肠道中梭状芽孢杆菌和降解黏蛋白的嗜酸曲霉菌数量均明显减少[11]。Zhang等[6]的研究发现，产丁酸菌和疣微菌门丰度在糖尿病和糖尿病前期人群中明显减少。熊青等[12]的一项队列研究结果显示，糖尿病前期人群某些肠道菌群(双歧杆菌、肠球菌属)与胰岛素抵抗之间存在密切关系，通过调节益生菌组成结构可以改善机体胰岛素敏感性，延缓糖尿病前期向糖尿病进展。因此，研究肠道菌群组成对于预测糖尿病前期的转归有重要意义。

2 肠道菌群在糖代谢异常人群中的致病机制

2.1 短链脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFA)通路 SCFA是由肠道菌群发酵膳食纤维产生的一种代谢产物，大部分产生在盲肠和近端结肠，主要包括乙酸、丙酸和丁酸,SCFA通过作用于环磷酸腺苷、游离脂肪酸受体3来促进肠道糖异生，并且促进胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide 1,GLP-1)、酪酪肽等肠道激素的分泌，从而减轻肠道炎症，为肠道细胞提供能量[13]。目前发现两种特异性的SCFA跨膜受体蛋白，分别为G蛋白偶联受体41和G蛋白偶联受体43,SCFA与这两种特异性受体结合，促进GLP-1的分泌,从而调节胰岛功能，促进饱腹激素的分泌，使食欲降低、能量消耗增加，最终起到减重的作用。当菌群失调时，受体的表达受到限制，影响葡萄糖的代谢，故胰岛β细胞中的SCFA受体被认为是治疗糖尿病的新靶点[14]。此外，还发现SCFA通过肠-脑调节环路调节脑肠肽、胃肠肽的分泌与释放，参与能量摄入与平衡的调节[15]。菌群失调的糖尿病患者肠道SCFA产生减少，削弱了SCFA对能量平衡的调节作用,通过菌群移植则可以使SCFA的水平恢复，改善宿主的胰岛素抵抗。

2.2 代谢性炎症通路 肠道微生物影响机体肠道的分泌功能及肠壁的通透性，当肠道菌群失调时，肠道功能发生改变，激活机体的炎症反应，破坏肠上皮的屏障功能，肠道毒性微生物增加，其中发挥重要作用的是肠道微生物衍生的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)，LPS又被称为内毒素，是革兰阴性菌细胞壁的成分之一。肠道菌群失调时，菌株代谢LPS进入血液与LPS结合蛋白结合，激活炎症反应因子的释放，导致胰岛素抵抗和持续低度炎症状态[16]。目前发现多种炎症因子在糖代谢异常人群中过度表达，如CRP、TNF-α、IL-6，以及其他新型炎症因子(如IL-13、IL-18、补体因子H)[17]。研究[18]显示，糖尿病患者及糖尿病前期人群TNF-α水平相对较高，且其水平高低与胰岛素抵抗呈正相关。炎症因子诱发胰岛素抵抗引起高血糖，而高血糖亦促进炎症因子释放导致糖尿病并发症的发生、发展。当肠道菌群失调时，LPS产生增加，促炎细胞因子释放增加，干扰胰岛素信号转导，引起高胰岛素血症。此外，在肠道菌群介导的慢性炎症中，肠道通透性也发挥重要作用。增强肠道屏障功能可降低进入循环的LPS水平，从而减轻炎症反应，改善胰岛素抵抗，延缓或阻止糖尿病前期向糖尿病的进展[19]。

2.3 胆汁酸通路 胆汁酸是胆固醇在肝脏中经过多种酶催化形成的代谢产物，被释放到肠道中，大部分参与肠-肝循环，一小部分作为结肠内细菌生物转化的基质，类似于信号分子参与机体各种代谢的调节。初级胆汁酸在肠道菌群的作用下被转化为次级胆汁酸，当肠道菌群结构发生变化时，这种转化会受到阻碍，影响胆汁酸的代谢。胆汁酸作为一种信号分子与法尼醇X受体(FXR)结合调节代谢，其作用机制可能是肠内L细胞中的FXR激活干预葡萄糖反应性因子——碳水化合物反应性元素结合蛋白和GLP-1的分泌[20]。也有研究[21]发现，FXR激动剂通过激活G蛋白偶联的胆汁酸受体-1使小肠L细胞分泌GLP-1，从而改善机体对葡萄糖和胰岛素的耐受性。因此，FXR/GLP-1途径被认为是胆汁酸控制葡萄糖代谢的新机制和2型糖尿病的药理新靶标。近期的研究[22]发现，胰高血糖素受体信号通路在调节代谢中发挥重要作用，其主要通过FXR和成纤维生长因子21(FGF21)调节能量代谢，进而改善代谢紊乱。针对糖尿病前期的研究[23]结果显示，胆汁酸不是预测糖尿病前期向糖尿病转化的有效生物学标志物，但6α-羟基化胆汁酸与糖稳态之间存在关联，表示特定胆汁酸通路在早期糖稳态中可能发挥重要作用，其具体作用机制尚需进一步研究明确。

2.4 肠道菌群结构与肠道屏障损伤 既往研究[24]证实，糖尿病患者和糖尿病前期人群均存在菌群多样性减少或比例失调。近年有学者发现，微生物代谢产物丙酸咪唑可能与2型糖尿病的发病机制有关，早期2型糖尿病患者体内丙酸咪唑水平明显高于糖代谢正常人群，丙酸咪唑水平影响胰岛素受体底物蛋白的形成，从而影响胰岛素信号转导。Zhong等[25]分析比较了2型糖尿病和非糖尿病患者的胶囊内镜数据发现，2型糖尿病，特别是糖尿病肾病患者的小肠黏膜病变更为严重。

3 以肠道菌群为靶点的干预策略

3.1 益生菌、益生元、合生元 近年来已开始研究微生态制剂在糖代谢异常患者中的作用。微生态制剂包括益生菌、益生元和合生元等。益生元包括各种寡糖类物质(也称低聚糖)，能够刺激肠道中有益菌生长。合生元为益生菌和益生元的混合物。微生态制剂能否改善2型糖尿病患者的糖脂代谢尚存争议。在一项动物实验中，以非肥胖糖尿病小鼠为模型，饲喂其抗生素和益生菌，结果显示，饲喂的益生菌在肠道中定植不良，未延缓小鼠1型糖尿病的发生[26]。另一项研究[27]结果则显示，益生菌和益生元可以通过调节肠道微生物群来调控胰岛素信号，改善代谢紊乱。益生菌可能通过增加肠内丁酸盐产生来调节糖代谢。在一项随机、双盲、对照临床试验中，120名糖尿病前期的志愿者被随机分为2组，分别补充益生菌和合生元，干预6个月后发现，补充益生菌组肠道中脆弱类芽孢杆菌和大肠埃希菌的丰度明显增加，补充合生元组肠道菌群无明显改变，因此补充益生菌可能会成为预防和管理代谢性疾病的一种潜在治疗方法[28]。Sergeev等[29]的研究则发现，使用合生元补充剂可通过增加有益微生物的种类来调节人类肠道菌群，起到减重的作用。此外，在一项针对2型糖尿病患者的随机、双盲、对照试验中，合生元补充剂通过改变血清TNF-α水平，以及微RNA(microRNA)-126和microRNA-146a的表达影响肠道菌群[30]。Miller等[31]新开发了一种由人源益生菌和植物性益生元组成的合生酸奶，其能够调节肠道菌群组成，预防小鼠糖尿病的发生。益生菌、益生元、合生元对糖脂代谢的影响及其作用机制尚需进一步研究。

3.2 膳食纤维 膳食纤维根据是否溶于水分可为可溶性膳食纤维与不可溶性膳食纤维。不可溶性膳食纤维不易被微生物发酵，但可作为肠道益生菌的食物，促进益生菌的生长。可溶性膳食纤维则经过肠道菌群的发酵，最终产生SCFA，SCFA通过改善胰岛素抵抗，调节胃肠道激素分泌，从而增加能量消耗、减少脂肪储存、增加饱腹感，进而改善糖脂代谢[13]。WHO膳食指导建议每天摄入膳食纤维的量为25～40 g，每天多摄入8 g膳食纤维，能降低冠心病、卒中、2型糖尿病等的发病率。较高的膳食纤维摄入量可以提供更大的益处，以预防2型糖尿病、心血管疾病、恶性肿瘤等多种疾病发生[32]。Wu等[33]在动物实验中发现，低甲氧基果胶纤维调节肠道微生物能缓解非肥胖1型糖尿病小鼠病情。一项随机、对照临床试验结果显示，可溶性膳食纤维短期干预可改善2型糖尿病患者的糖脂代谢，并减轻体重[34]。有研究者利用富集了15株关键功能菌的膳食重建宿主微生态以促进特定的一组肠道细菌生长后发现，高纤维饮食组SCFA水平升高，血糖、血脂、体重得到了更好的控制[35]。Canfora等[36]发现，富含纤维的饮食能改善糖尿病前期人群的胰岛素抵抗，并降低肝脂肪分数。Errazuriz等[37]将44名BMI超标的糖尿病前期人群随机分入低聚半乳糖组和安慰剂组，干预12周后发现，低聚半乳糖组肠道双歧杆菌的种类和丰度增加，但是胰岛素敏感性和能量代谢无显著改善。Peterson等[38]研究了抗性淀粉对糖尿病前期患者心血管代谢危险因素的影响后发现，补充12周抗性淀粉可降低成人糖尿病前期患者的炎症标志物TNF-α水平，减慢心率，但并未显著降低血糖水平，改善其他心血管疾病的危险因素。

4 展望和小结

糖尿病的患病率和糖尿病前期的发生率不断上升，已给患者带来巨大的经济负担，成为一种日益严峻的公共健康问题。越来越多的证据表明，肠道菌群紊乱与糖尿病及糖尿病前期密切相关。肠道菌群可能通过SCFA通路、胆汁酸通路、代谢性炎症通路等参与糖代谢异常的发生、发展。随着人们生活方式的改变，不合理的饮食结构破坏了正常的肠道微生态，肠道菌群移位在糖尿病前期就已存在。因此，在糖尿病前期阶段采取有效的干预措施重建肠道微生态是延缓2型糖尿病发生、发展的一种新策略。微生态制剂和膳食纤维在糖代谢异常人群中具有良好的应用前景，但是需要更多的大样本临床研究为相关干预策略的制订提供循证学依据。