川崎病休克综合征的临床特征及诊治研究进展

李维超，李崇巍

天津市儿童医院，天津300134

川崎病（Kawasaki disease，KD）是好发于儿童的急性全身血管炎症性疾病。KD 儿童获得性心脏病的主要病因，其最严重的并发症是冠状动脉病变，主要临床表现为冠状动脉扩张、心肌梗死及猝死。川崎病休克综合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）是在KD 的基础上发生血流动力学不稳定状态而出现低灌注的临床症状［1］。KDSS 是 KD 少见而严重的并发症，甚至被认为是KD 独特且严重的亚型。目前临床医生普遍对KDSS 认知较少。KDSS是一种诊断不足的疾病，初发误诊率高，进而延误治疗，以致患儿出现多脏器损害，严重者可危及患儿生命或遗留严重心脏并发症。本文就KDSS 的临床特征、发病机制、诊治最新研究进展综述如下。

1 KDSS的发病机制

导致KDSS 发展的原因和因素尚不清楚，目前认为跟毛细血管渗漏、心肌功能调节障碍、细胞因子及超抗原学说等多种因素综合作用有关［2］，KDSS 患儿的休克可以是心源性的、分布性的，也可以是两者共同作用的结果［3-4］。

1.1 毛细血管渗漏 KD 实质为全身性血管炎，血管内皮通透性增强导致血浆持续渗漏，血钠下降，导致机体出现低蛋白血症，最终导致血容量减少及低血压，临床表现非心源性水肿及休克［4-5］。

1.2 心肌功能调节障碍 KDSS患儿存在肌钙蛋白及 NT-proBNP 升高、射血分数降低［7］，推测 KDSS 患儿的血压下降可能与心肌功能调节障碍所致心肌损伤及收缩功能下降有关。

1.3 细胞因子 IFN-ɣ 和 TNF-α 信号通路过度激活产生高细胞因子（如 IL-6、IL-10、IFN-ɣ 以及TNF-α），进而产生持续炎症，参与KDSS 的发生、发展［8］。而KDSS发病过程中的高细胞因子风暴，可导致炎症的进一步发生发展。

1.4 超抗原学说 KDSS和中毒性休克综合征（toxic shock syndrome，TSS）临床表现重叠，故推测两种疾病可能具有相同的超抗原介导病因学。认为KD的血管炎可能是由于有遗传易感基因的个体对来自感染病原菌的超抗原的免疫反应所致。NAGATA等［9］研究发现能产生超抗原的微生物存在于KD 患儿胃肠道中。SUENAGA 等［10］研究发现70%的KD患者粪便中超抗原基因的存在率高于26%的健康患者。故认为胃肠道多个超抗原可能触发KD。KDSS患儿胃肠道受累发生率高，推测可能与其对超抗原的过度反应有关。

2 KDSS的临床特征

2.1 流行病学 我国KDSS 发病率为1.23%～1.4%［2，11-12］。虽然中国 KD 发病率高于欧洲，但KDSS发病率低于西方国家（7%）［13］，提示KDSS的发生可能存在种族差异，也可能国内对KDSS 的认识仍然不足。研究［2］发现，与普通KD 比较，KDSS在冬天发病率更高，说明环境因素可能在KDSS、KD的发生发展中发挥重要作用。从性别来看，KD男性发病率高于女性，而国外研究［1，14］结果为 KDSS 好发于女性，我国 KDSS 男性发病率高［15-16］，可能与选择人群及样本量有关。从发病年龄来看，KDSS 较普通KD患儿发病年龄大［7，11，14-15］，且年龄较大的 KDSS 患儿病情较重［17］。推测年龄愈大，免疫系统发育愈趋于完善，其免疫反应愈强烈。年龄＞3 岁是KDSS 发生的危险因素［11］。

2.2 临床特征 KDSS患儿主要临床表现为不完全KD［18-19］，常合并典型 KD 的少见临床症状或多系统损害，呼吸系统可表现为间质性肺炎、胸腔积液甚至呼吸衰竭，神经系统可表现为无菌性脑炎或脑膜炎，甚至肌炎、脑出血，消化道系统可表现肝功能损害、消化道出血、肠梗阻、肠穿孔、腹膜炎，胰腺炎等，其它（眼葡萄膜炎、肾功能不全、无菌性脓尿及关节炎）等［15，18-19］。

KDSS 患儿胃肠道损害发生率高达73%［14，16，18-20］，临床表现形式多样，如腹痛、呕吐、腹泻、胆囊水肿/积液、腹腔积液、胃肠道出血、肠梗阻、肠穿孔、腹膜炎等，常常被误诊为外科急腹症，部分患儿在接受外科开腹探查术后组织病理证实为血管炎。

KDSS 患儿心血管并发症主要为冠状动脉损害（表现为冠状动脉扩张或形成动脉瘤）、心脏收缩功能障碍（表现射血分数下降）、瓣膜炎（主要表现为二、三尖瓣及主动脉返流）、心脏扩大、心包积液、心律失常，甚至心肌缺血及心肌梗死［7，13，15-16，18］。超声心动图（UCG）和心电图检查可用于诊断KDSS。FLYNN 等［21］报道了，1 例 KDSS 患儿入院 UCG 检查时可见主动脉舒张期血流逆行、中度收缩功能障碍、中度二尖瓣返流及，应用血管收缩剂治疗后血流逆行情况恢复正常。GÁMEZ等［13］报道了两例KDSS患儿合并髂动脉瘤和锁骨下动脉念珠样扩张等冠状动脉外血管病变。

KDSS 患儿表现首次IVIG 治疗失败率高，即IVIG 抵抗（无反应）［16-17］。考虑可能与KDSS 表现出的更为强烈的免疫炎症反应及延迟治疗有关。

与KD 患儿比较，KDSS 患儿血清C 反应蛋白（CRP）水平、中性粒细胞淋巴细胞比值及降钙素原（PCT）显著升高，红细胞沉降率（ESR）增快，易发生低白蛋白血症、低钠血症、血小板减少、贫血及凝血功能障碍［15-19，22］。中性粒细胞比例＞75%、白蛋白明显下降（＜30 g/L）更易发生KDSS［11］。PCT 可作为监测KD 病情的一个重要指标［23］，可能是检测多器官衰竭的生物标记物。同样适用于KDSS 的病情监测。目前临床对于血清PCT 水平升高是否作为KD合并冠状动脉病变的高危因素，尚存争议［24-25］。

KDSS 患儿血清 IL-6、IL-10、TNF-α 及 IFN-γ 等细胞因子水平较无休克 KD 患儿明显升高［8，12］。国内研究［12］发现，IL-6＞ 66.7 pg/mL、IL-10＞ 20.85 pg/mL、IFN-γ＞ 8.35 pg/mL 的 KD 患者发生 KDSS 的危险性增高诊断KDSS 的敏感度和特异度分别为85.2% 和 62.8%，66.7% 和 83.7%，74.1% 和74.4%。另外研究还发现与无休克KD 相比，KDSS患儿铁蛋白和新喋呤水平也呈现明显升高［8，7，22］，二者均与单核巨噬细胞系统活化有关。以上炎症指标特点均提示KDSS患儿全身免疫炎症反应水平高。

KDSS 患儿心血管并发症发生率高，研究显示肌钙蛋白在KDSS患儿升高［7，11，16］，提示KDSS的发生与心肌损伤有关［11，16］。N-末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）是目前体现早期心功能不全的敏感参数［26］。研究［7，11，17，27］显示，KDSS患儿 NT-proBNP较无休克KD显著升高，甚至达到普通KD患儿的8倍多，进一步提示KDSS 患儿存在心功能不全。NT-proBNP 升高（尤其＞11 000 pmol/L）为KDSS 发生的独立危险因素［11，17］。

3 KDSS的诊断

2009年KANEGAYE 等［1］首先报道了KDSS并将其定义：在诊断为KD 的基础上（KD 沿用2004 年美国儿科学会和心脏病学会制定的标准［28］），患儿收缩压持续低于该年龄儿童正常收缩压低值的20%或以上，或合并组织低灌注的临床征象（如心动过速、末梢凉、脉搏细弱、尿量减少、毛细血管充盈时间延长以及精神状态变化，不是由发热或环境温度变化等其他条件引起的），需要液体复苏和或血管活性药才能维持正常血压水平。符合上述标准即可诊断。从时间上来看KDSS 多发生在KD 急性期早期（KDSS 的休克发生时间为发热后 5 天左右［2］），且从临床表现来看KDSS 患儿早期不完全KD 的发生率高，因此极易被误诊。由于KDSS 无特异性的临床表现及生物学标志物，因此临床需要结合其上述临床特征来综合判断，对于不明原因发热伴休克的患儿，如伴有多系统损害或KD 少见表现，同时炎症指标明显增高，应考虑KDSS 可能。需完善心脏损伤标志物及UCG检查，后者尤为重要。

UCG 检查可及时发现KDSS 患儿是否存在冠状动脉和瓣膜损害及心脏收缩功能异常等，对诊断及鉴别诊断有重要提示作用，必要时需要反复多次进行该检查。左心室射血分数降低有助于KDSS 的早期识别。

目前还没有 KDSS 的预测评分系统。QIU 等［7］研究发现17 例KDSS 患者中，13 例（76%）符合下列标准之一：NT-proBNP＞6 300 pg/mL，肌钙蛋白Ⅰ＞0.034 ng/ mL，或左心室射血分数＜55%。相比之下，对照组（无休克 KD 组）68 例患者中只有 5 例（7%）符合其中一项标准；KDSS患者中有7例（41%）符合其中两项标准，有4例符合所有三项标准，而对照组无一例符合。提示对于预测KDSS，心脏损伤标志物比炎症指标更具特异性。

4 KDSS的鉴别诊断

4.1 KDSS与中毒性休克综合症（TSS） KDSS在早期KD 临床表现不完全KDSS 在发病初期诊断为KD的可能性较低。因此对发热伴休克的患者，在排除感染因素的同时，需考虑KDSS 的可能。TSS 是由是金黄色葡萄球菌和链球菌等细菌所释放的毒素引起，以休克和多脏器功能衰竭为特征的急性疾病。常表现为持续发热、皮疹、休克，伴随炎症指标增高，与KDSS相似，二者鉴别困难。

目前临床诊治过程中，可通过以下几点鉴别：①从疾病性质上看，KDSS 属于血管炎症性疾病，而TSS 则为感染性疾病，可通过血培养寻找病原来鉴别。②KDSS 患者常见左室功能障碍、心肌炎及瓣膜炎，血流动力学提示低心排；TSS 很少出现心瓣膜炎，初始血流动力学表现无心肌抑制的高动力性左室功能（高排低阻）；另外KDSS 冠状动脉并发症发生率高，因此UCG评估可作为早期鉴别KDSS与TSS的敏感检查手段［29］。③KDSS 一般不出现昏迷，但TSS 则常见。④二者治疗均需要液体复苏和血管活性药物，相比KDSS，TSS 休克发生时多已处于失代偿阶段，需要更多的液体复苏和正性肌力药物来维持血压［29］。⑤TSS 需要合适的抗生素（抗感染）治疗，IVIG（抗炎）对KDSS 的治疗是必需的，KDSS 较TSS对大剂量IVIG治疗反应好，血压容易恢复，病死率相对较低，因此临床通过观察患者对不同治疗的反应亦有利于早期诊断。

4.2 KDSS 与巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS） MAS 是 KD 的另一种严重并发症，以淋巴细胞和巨噬细胞过度活化而导致细胞因子风暴为特点。其临床表现为持续高热、肝脾淋巴结肿大、外周血三系减少、CRP 增高、肝功能损害、低纤维蛋白原血症、高甘油三脂血症及高铁蛋白血症，并常伴随多器官功能障碍［30］。可以看出MAS与KDSS 有较多相同表现，如持续发热，贫血，CRP及铁蛋白明显升高，多器官功能损害，而且MAS 也表现对IVIG无反应。

多个研究［19，24-25，31］报道 KD 患者可同时出现 MAS和KDSS。有学者认为KDSS 和MAS 可能属于同一疾病谱，高炎症和细胞因子风暴作为共同的本质，导致共同的临床表现。但每种症状都涉及不同的生理病理学，二者在有共同的表现同时也有一些重要的区别：首先MAS 通常不表现为休克，而KDSS 胃肠道症状更为常见；脾肿大是MAS 的一个特征，而不是KDSS 的表现［19］；KDSS 倾向于在西班牙裔中发生率高，MAS 主要常见于亚裔。因此二者不难区分。核心细胞因子的区别可能导致KD 向MAS 或KDSS 不同方向发展［8］。对于二者之间的关系有待进一步研究。

5 KDSS的治疗

KDSS 治疗包括抗炎及抗休克两方面。二者缺一不可。前者是根本，且提倡要早期进行，有利于降低脏器及冠状动脉损害。后者同时积极进行，改善全身低灌注状态，进一步降低脏器损害。

5.1 抗炎治疗 不同于普通KD，由于KDSS 对IVIG抵抗的特点，目前首选的治疗方法是IVIG（2 g/kg）联合糖皮质激素抗炎［17］，它作为初始治疗有利于降低冠状动脉病变的发生率［32-33］。对于上述治疗效果不理想者，可采取静脉甲泼尼松龙冲击治疗方案。IVIG 及糖皮质激素均可抑制炎症反应，从而减轻免疫反应。部分重症病人需要联合应用其他免疫抑制剂（如环孢素、甲氨蝶呤）［17］甚至生物制剂（如英夫利昔单抗、阿那白滞素）及血浆置换［12，34］，目前应用于KDSS 患儿文献报道较少，尚需要进一步积累经验。

5.2 抗休克治疗 KDSS抗休克治疗包括适量液体复苏及血管活性药物的合理应用。临床研究发现部分KDSS 患者可单独通过增加血容量或单独应用血管活性药物治愈休克，但部分患者需要二者联合才能缓解病情［7，18，22］。关于液体复苏临床可选用生理盐水和白蛋白，由于发病机制的不同，KDSS 患者生理盐水扩容的用量要明显少于单纯的低血容量休克所需，具体用量及液体输注速度要根据心功能及治疗反应来调整，避免过多过快输注，增加组织水肿及心脏负荷。血管活性药物临床常用去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺及多巴酚丁胺等，心功能正常者可选用去甲肾上腺素，存在心源性休克时选用肾上腺素和多巴酚丁胺。在积极抗炎治疗基础上，多数应用其中一种药物，且较小的剂量即可获得很好的疗效。但对于重症的患者，需要通过加大药物剂量甚至多种药物联合来控制病情，具体应根据疾病状态及治疗反应来决定。

经上述治疗，多数KDSS 患儿休克能得以纠正。但也有例外，文献报道1例KDSS患儿经上述治疗仍出现心率下降及心律失常，植入心脏起搏器后休克得以纠正［35］；赵坚等［32］报道1例KDSS患儿应用积极抗炎联合液体复苏以及多种且大剂量血管活性药物（包括多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素及肾上腺素）仍持续低心排伴多脏器功能障碍，给予体外膜肺（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）治疗后休克很快纠正，病情恢复。目前ECMO 应用于KDSS 的报道较少［36］。但均表明在常规药物无法控制下，ECMO 治疗通过改善全身低血流灌注，促进重要脏器功能恢复，很大程度降低了死亡率。而且目前资料显示，它在儿童应用成功率不低于成人，因此它是儿童重症KDSS（伴多脏器功能损害）的一个重要救治手段。其他支持治疗：如对合并呼吸衰竭的KDSS患者，通气支持亦是必要的［18］。

尽管IVIG 抵抗的发生率增加，目前一些小样本的观察资料随访结果发现KDSS 患者处理得当可以有较好的长期预后，急性期心血管异常均在亚急性期及恢复期得以恢复［17-18］。但仍需长期随访观察其远期的心血管风险（如动脉粥样硬化和心肌梗死）［7，19］，因此强调早期识别的重要性，以启动适当和积极的治疗，从而降低心血管后遗症的风险。

综上所述，KDSS 作为KD 少见而严重的表现，可以以首发症状出现，具有强烈的炎症反应。KDSS诊断困难，尤其KD 表现不完全时，对于发热伴休克的患儿，实验室炎症标志物明显升高，但缺乏感染的证据，对抗生素治疗无反应，应警惕KDSS 的可能，完善NT-ProBNP、UCG检查以及发现一些KD不常见的临床表现对诊断尤为重要。早诊断、及时对症治疗有助于改善KDSS患儿的预后。