小细胞肺癌免疫治疗的研究进展

朱玉苗，文石榴，吴淑潇，关泉林

1 兰州大学第一临床医学院，兰州730000；2 兰州大学第一医院肿瘤科

小细胞肺癌（SCLC）是一种以生长迅速和早期广泛转移为特征的侵袭性疾病，占肺癌的10%～15%［1-2］。依托泊苷+铂类联合化疗是SCLC 的一线治疗方案，尽管80% 的SCLC 患者对化疗敏感，但大部分患者会在1 年内会出现耐药或复发［3］。因此，SCLC 的治疗依旧是个棘手的问题。免疫治疗可以提高机体免疫系统对肿瘤细胞的敏感性，进而特异性杀伤肿瘤细胞。此外，SCLC患者常存在重度吸烟史，与吸烟密切相关，其基因组不稳定，肿瘤突变负荷高［4］。部分SCLC 患者存在高肿瘤突变负荷，使得免疫治疗进一步成为其理想的治疗方案［5］。本文就免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、干扰素（IFN）等免疫治疗方法治疗SCLC的现状及进展作一综述。

1 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂在癌症的免疫治疗中具有不错的前景，其临床疗效与肿瘤突变负荷呈正相关关系［6］。SCLC 是肿瘤突变负荷最高的实体肿瘤之一，免疫原性高，意味着SCLC 可能对免疫检查点抑制剂高度敏感［7］。目前，SCLC 的免疫检查点抑制剂主要有程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体（PD-L1）抑制剂和细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂。

1.1 CTLA-4抑制剂 CTLA-4是表达于活化T细胞表面的跨膜蛋白受体，是T 细胞的负性调控因子，CTLA-4 抑制剂可以阻断CTLA-4 与CD80/CD86 结合，降低其结合产生的免疫抑制效应，恢复T细胞的抗肿瘤活性，增强机体抗肿瘤免疫反应，已在SCLC的治疗中显示出不错的前景［8］。

CTLA-4 抑制剂Ipilimumab 是首个进行前瞻性评估的SCLC 免疫检查点抑制剂。一项早期研究［9］报道了紫杉醇/卡铂联合或不联合Ipilimumab 治疗广泛期SCLC 的随机、双盲、多中心研究，该研究的给药方法分别为在化疗诱导肿瘤抗原释放早期同步给予Ipilimumab（同步方案组）、在化疗诱导肿瘤抗原释放后给予Ipilimumab（分阶段组）、单纯紫杉醇/卡铂化疗（对照组）；三组中位免疫相关的无进展生存时间（irPFS）分别为5.7、6.4、5.3 个月，中位无进展生存时间（PFS）分别为3.9、5.2、5.2个月，中位总生存时间（OS）分别为9.1、12.9、9.9个月，分阶段组较对照组irPFS 显著升高，但三组PFS 和OS 无明显改善，且Ipilimumab 并不会增加不良反应的发生；这表明Ipilimumab 联合化疗有较好的临床疗效，且安全性高。另一项研究进一步评估了Ipilimumab 的临床疗效，结果显示Ipilimumab 组和单纯化疗组客观缓解率、PFS 无明显差异，但Ipilimumab 组长期生存率较好，两组OS 分别为17 个月（95%CI：4.5～29.5）和13.3 个月（95%CI：10.1～16.5）［10］。总的来说，Ipilimumab 联合化疗治疗SCLC 患者有一定临床疗效，但还需要大量临床试验。

1.2 PD-1/PD-L1 抑制剂 在包括非小细胞肺癌在内的多种恶性肿瘤的治疗中，PD-1/PD-L1抑制剂已被证实具有良好的抗肿瘤作用［11］。PD-1/PD-L1 抑制剂包括Atezolizumab、Durvalumab、Pembrolizumab、Nivolumab 等，早已用于非小细胞肺癌的治疗，并表现出令人满意的治疗效果［12］。早期研究表明，PD-1/PD-L1 分子在SCLC 细胞表面共表达，并参与抑制肿瘤细胞增殖，这意味着抗PD-1/PD-L1 抗体对SCLC可能也有较好的治疗效果［13］。

1.2.1 Atezolizumab 一项名为IMpower133（NCT02763579）的研究将SCLC 患者随机分配到Atezolizumab+卡铂/依托泊苷化疗组和安慰剂+卡铂/依托泊苷化疗组，两组PFS 分别为5.2、4.3 个月，中位OS 分别为12.3、10.3 个月，两组PFS、OS 有明显差异，但不良反应发生率比较无显著差异，支持Atezolizumab+卡铂/依托泊苷化疗的方案可以作为SCLC 治疗的一种新方法［14］。美国食品药品监督管理局（FDA）于2019年3月批准抗PD-L1抗体Atezolizumab 作为广泛期SCLC 患者的一线治疗选择。AHIN 等［15］研究显示，Atezolizumab 联合化疗患者的PFS 与IMpower133 相似，但OS 相对较低，总缓解率（ORR）略高于IMpower133（63.6%vs60.2%），进一步验证了Atezolizumab 的临床疗效。Atezolizumab联合化疗治疗广泛期SCLC 在现实环境中表现出良好的耐受性和有效性［16］。CHIANG 等［17］研究显示，Atezolizumab在复发或难治性SCLC患者中具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。以上研究均显示，Atezolizumab治疗SCLC具有较高的有效性及安全性。

1.2.2 Durvalumab 除Atezolizumab 外，Durvalumab也可显著提高广泛期SCLC 患者的OS。有研究分别采用Durvalumab+卡铂/依托泊苷化疗（简称联合化疗）、单纯化疗治疗SCLC，患者中位OS 分别为13.0 个月（95%CI：11.5～14.8）和10.3 个月（95%CI：9.3～11.2），不良反应发生率均为62%，病死率分别为5%、6%；提示Durvalumab 联合依托泊苷+铂类可以显著提高SCLC 患者的生存时间，且其安全性与单纯化疗相当［18］。

1.2.3 Pembrolizumab 在PD-L1高表达SCLC患者中，PD-L1 抑制剂Pembrolizumab 显示出较高的抗肿瘤活性，在PD-L1 正常表达的患者中仅有部分应用Pembrolizumab 后受益［19］。RUDIN 等［20］研究显示，Pembrolizumab+卡铂/依托泊苷组和安慰剂+卡铂/依托泊苷组的中位PFS 分别为4.5 个月（95%CI：4.3～5.4）、4.3 个月（95%CI：4.2～4.4），12 个月时PFS 率分别为13.6% 和3.1%（P＜0.01）、中位OS分别为10.8 个月（95%CI：9.2～12.9）和9.7 个月（95%CI：8.6～10.7）、OS 率 分 别 为45.1% 和39.6%，24个月时OS率分别为22.5% 和11.2%，3～4 级不良反应发生率分别为76.7% 和74.9%，5 级不良反应发生率分别为6.3% 和5.4%；这些结果表明，Pembrolizumab 在SCLC 的治疗中有显著疗效，且安全性与安慰剂+卡铂/依托泊苷组无明显差异。KIM 等［21］研究显示，Pembrolizumab 和紫杉醇联合治疗难治性广泛期SCLC安全、有效。

1.2.4 Nivolumab Nivolumab 也 是 一 种PD-1 抑 制剂，与单纯化疗相比，Nivolumab治疗后的SCLC患者OS 曲线在12 个月后显示延迟分离，曲线的晚期分离提示一些患者可能会长期受益［22］。与美国目前的标准治疗相比，Nivolumab 作为SCLC 的三线治疗方案在延长OS 方面更有优势［23］。尤其对于已经接受多种方法治疗的转移性SCLC 的患者，Nivolumab 可作为一种额外的治疗选择［24］。

1.3 免疫联合治疗 在肿瘤免疫应答过程中，CTLA-4 抑制剂主要在T 细胞的早期激活中起作用，PD-1/PD-L1 抑制剂在T 细胞活化的后期发挥作用。这两种抑制剂作用机制互补，联合阻断比单独阻断PD-1/PD-L1 或CTLA-4 的抗肿瘤作用更明显，且肿瘤突变负荷高的患者疗效更好。SCHMID 等［25］研究显示，Nivolumab+Ipilimumab 联合治疗和单药治疗SCLC的中位PFS分别为2.1、2.3个月，中位OS分别为10.7、6.4 个月，均没有显著差异，但联合治疗患者ORR 明显高于单药治疗，这证明两种免疫抑制剂联合治疗可以提高临床疗效。GOLDMAN 等［26］研究显示，Durvalumab+Tremelimumab 联合治疗SCLC 患者24个月的OS明显高于单药治疗，联合治疗12、24个月的PFS 均明显高于单纯化疗；这提示两种抑制剂联合治疗SCLC具有很大的临床潜力。

2 肿瘤疫苗

肿瘤疫苗可与肿瘤抗原结合，刺激树突状细胞（DC），激活CD8+T 淋巴细胞，诱导细胞和体液免疫应答［27］。肿瘤疫苗治疗的最终目标是利用免疫系统固有的诱导性和特异性来产生持久、活跃记忆，从而对再次暴露产生更快和更强的反应。

2.1 Bec2/BCG 肿瘤疫苗 糖鞘脂类抗原GD3 在SCLC 中高表达，但在正常组织中很少表达。Bec2是一种类GD3 的抗独特型抗体，可诱导患者的抗GD3 抗体应答，与卡介苗（BCG）联合使用时效果更好。ICLOZAN 等［28］研究显示，接种组患者OS和PFS明显优于对照组，且安全性高。但之后的一项大型国际临床试验［29］结果却相反，该研究中接种Bec2/BCG 作为维持治疗的SCLC 患者接种后抗体阴性的。肿瘤疫苗的主要不良反应是短暂的皮肤溃疡和轻度流感样症状，在接种Bec2/BCG 肿瘤疫苗的患者中有1/3 出现体液反应，接种后OS 有延长趋势。神经节苷脂可作为接种治疗SCLC 的一个靶点，但由于没有一个单一的抗原靶点可以表达于所有SCLC肿瘤细胞，因此可能需要额外的抗原来形成多价疫苗。但有研究显示，疫苗接种组的OS和PFS 无明显改善［30］。因此，Bec2/BCG 疫苗不推荐用于治疗SCLC。

2.2 p53肿瘤疫苗 抑癌基因p53有许多理想肿瘤相关抗原的特征，在调节细胞生长和分化方面具有重要作用。超过90% 的SCLC 患者存在TP53 突变，其中大约90% 过表达突变的p53 蛋白，使得p53 特异性细胞毒性T 细胞能够识别存在突变的肿瘤细胞［31］。识别p53 表位的细胞毒性T 细胞可以选择性地杀死肿瘤细胞，但不能杀死正常细胞，因此p53蛋白被认为是一个潜在的抗原靶点。INGN-225 是一种p53 修饰的腺病毒转录树突状细胞疫苗，一项Ⅰ/Ⅱ期研究探讨了INGN-225 在SCLC 治疗中的作用，结果显示INGN-225 可诱导显著的免疫应答，并使SCLC 患者对随后的化疗敏感，且其安全性良好［32］。p53 DC 疫苗是一种利用腺病毒载体（Ad）转染野生型TP53 基因的DC 疫苗。CHIAPPORI 等［33］研究显示，20%～40% 的SCLC 患者接种p53 DC 疫苗后可诱导特异性细胞毒性T 细胞免疫应答，其治疗效果优于对照组，接种疫苗后再接受化疗的患者达到客观肿瘤消退的比例较高，其安全性和免疫治疗潜力令人满意。

3 IFN

IFN 是细胞在病毒刺激下产生的一组蛋白质和糖蛋白，可增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗原提呈能力，具有抑制血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡的作用。RUOTSALAINEN 等［34］研究显示，接受IFN 维持治疗的SCLC 患者病情趋于改善，OS 延长，但与对照组之间的差异没有统计学意义。上述IFN 治疗SCLC 并无显著疗效的研究均未报道有统计学意义的结果，因此IFN 在SCLC 治疗中的应用仍需进一步观察。

4 其他

除了免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、IFN 这些免疫治疗方法，免疫调节剂、其他细胞因子、过继细胞疗法等也在SCLC 患者的治疗中发挥着重要作用。免疫调节剂可以纠正免疫功能的失调，一定程度上可以解除肿瘤免疫抑制，包括免疫增强剂、抑制剂、双向免疫调节剂。细胞因子在T细胞的生长和分化中起关键作用，到目前为止许多细胞因子（如白细胞介素2 等）在SCLC 治疗中的作用尚未被充分认识。过继免疫疗法可通过致敏的淋巴细胞，在肿瘤患者的体内进行回输，以进一步增强细胞的免疫功能。

综上所述，免疫治疗的目的是增强免疫系统特异性识别和清除肿瘤细胞的能力，同时将对健康肺组织的影响降到最低。化疗联合免疫治疗可能具有协同作用，免疫治疗可以提高化疗的敏感性，化疗诱导的肿瘤细胞死亡可导致肿瘤抗原提呈增强，从而刺激抗肿瘤免疫应答。免疫疗法已经成为SCLC 的一种治疗选择，但使用免疫治疗药物能获得最大益处的患者群体，以及在患者治疗过程中实施免疫治疗的最佳时间目前仍不明确，还需要进一步的临床试验证实。