ADHD 共患TS 患儿定量脑电图参数与血清Cor、IL-8、IFN-γ、T淋巴细胞亚群变化及意义

郑健斌，宁书尧，王长兵，张莹莹，于乐

1 广州市妇女儿童医疗中心儿内科，广州510623；2 广州市妇女儿童医疗中心神经电生理科；3 广州市妇女儿童医疗中心儿科研究所；4 广州市妇女儿童医疗中心中医科

注意缺陷多动障碍（ADHD）、抽动秽语综合征（TS）均是儿科常见疾病，近年来因生活节奏加快、学习负担加重等原因，其发病率出现逐年升高趋势，且这两种疾病易共患，病程长、复发率高，通常伴有心理行为障碍，严重影响儿童及家庭的正常生活［1-3］。目前临床诊断ADHD 共患TS 主要采用描述性诊断，存在一定主观性。定量脑电图（qEEG）具有客观、自动化等特点，通过数字方法可实现反映大脑病理生理状态、判断脑损伤程度的可视化目标［4-5］。研究显示，下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA 轴）和免疫功能异常也可能与ADHD 共患TS 有关［6-7］。本研究观察了ADHD 共患TS 患儿的qEEG 参数、实验室相关指标［皮质醇（Cor）、辅助性T 细胞有关细胞因子［白细胞介素8（IL-8）、干扰素γ（IFN-γ）、T 淋巴细胞亚群（CD4+T淋巴细胞、CD4+/CD8+）］水平变化，并探讨其与患儿病情、治疗效果的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019 年1 月—2020 年2 月我院收治的ADHD 共患TS 患儿135 例为共患组，同期单纯ADHD 患儿135 例为单纯ADHD 组、健康体检患儿62 例为对照组。纳入标准：①共患组均符合《2011年ESCAP 欧洲抽动秽语综合症和其他障碍临床指南》［9］中的TS 诊断标准，并伴有持续注意力不集中或活动过度与冲动行为；②单纯ADHD 组仅伴有持续注意力不集中或活动过度与冲动行为；③对照组无注意力不集中、多动、冲动、抽动等临床表现，经神经系统查体与头部磁共振成像检查未发现异常。排除标准：①存在颅脑创伤史、惊厥史、家族遗传病史；②合并风湿性舞蹈病、癫痫肌阵挛性发作或其他神经系统疾病；③合并儿童精神分裂症或广泛性发育障碍等严重精神疾病；④韦氏儿童智力检查IQ 值＜80。共患组男94 例、女41 例，年龄（10.25 ±2.04）岁，病程（3.27 ± 1.04）年；病情评分：考耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）［8］评分（56.50 ±5.24）分，SNAP-Ⅳ评分（1.82 ± 0.08）分；以YGTSS、SNAP-Ⅳ评分的平均分为界，YGTSS 高评分71 例、YGTSS低评分64例，SNAP-Ⅳ高评分69例、SNAP-Ⅳ低评分患儿66 例。单纯ADHD 组男89 例、女46 例，年龄（11.18 ± 1.62）岁，病程（3.75 ± 1.25）年。对照组男46例、女16例，年龄（10.67 ± 2.15）岁。三组性别、年龄具有可比性（P均＞0.05）。本研究通过医院伦理委员会审核，受试者监护人均签署知情同意书。

1.2 qEEG 相关参数检测 三组入组后应用32 导视频脑电图仪（美国Natus 公司），按照国际10-20 标准系统安放Fp1、Fp2、F3、F4、F7、F8、C3、C4、T3、T4、T5、T6、P3、P4、O1、O2、Fz、Cz、Pz 共19 个头皮电极。灵敏度设置为10 μV/mm，低频、高频及陷波滤波分别为0.5、70、50 Hz，依次进行睁闭眼、过度换气、闪光刺激等诱发试验，总记录时间为120 min 及以上。由专业技术人员及医生经目测排除伪差，采用Natus系统提取并定量分析脑电图特征，获取δ、θ、α 频段相对能量、θ/β功率比。

1.3 血 清Cor、IL-8、IFN- γ 及T 淋 巴 细 胞 亚 群（CD4+T淋巴细胞、CD4+/CD8+）检测 三组入组后采集空腹外周静脉血8 mL，等分为2 份。取一份进行常规离心处理（1 200 r/min 离心10 min，离心半径8 cm），分离血清，采用微粒子酶免疫分析法检测Cor，ELISA 法检测IL-8、IFN-γ。取另一份置入乙二胺四乙酸抗凝管内，采用流式细胞术检测CD4+T 淋巴细胞、CD4+/CD8+。以上均严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 共患组疗效判定标准 共患组家长减少呵斥、打骂等行为，指导患儿清淡饮食，养成良好生活习惯；同时于每日清晨口服18 mg 盐酸哌甲酯控释片，1 次/d，持续治疗2 个月。疗效判定标准：①临床症状与体征基本消失，YGTSS 评分及SNAP-Ⅳ评分减分率＞95% 为痊愈；②症状与体征显著缓解减轻，YGTSS 评分及SNAP-Ⅳ评分减分率为60%～95% 为显效；③症状与体征得到控制，YGTSS评分及SNAP-Ⅳ评分减分率为30%～59% 为有效；④症状与体征无变化，甚至病情加重，YGTSS评分及SNAP-Ⅳ评分减分率＜30% 为无效。将痊愈、显效、有效均纳为治疗有效，将无效纳为治疗无效，比较共患组治疗有效及无效患儿入组时的qEEG参数及实验室相关指标。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验；qEEG 参数、实验室相关指标与共患组患儿YGTSS、SNAP-Ⅳ评分的相关性采用Pearson 相关分析。绘制qEEG 参数、实验室相关指标预测共患组患儿疗效的受试者工作特征（ROC）曲线，计算曲线下面积（AUC），AUC＞0.9 表示预测价值较高、＞0.7～0.9 表示有一定的预测价值、0.5～0.7 表示预测价值较差、＜0.5 表示没有预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组qEEG 参数比较 与对照组比较，共患组与单纯ADHD 组δ 频段相对能量、θ 频段相对能量、θ/β 功率比均升高，α 频段相对能量均降低，且共患组变化更明显（P均＜0.05）。见表1。

表1 三组qEEG参数比较（-x ± s）

2.2 三组血清Cor、IL-8、IFN-γ及CD4+T 淋巴细胞、CD4+/CD8+比较 与对照组比较，共患组与单纯ADHD 组 血 清IL-8、IFN- γ 水 平 均 升 高，血 清Cor 及CD4+T 淋巴细胞、CD4+/CD8+均降低，且共患组变化更明显（P均＜0.05）。见表2。

表2 三组血清Cor、IL-8、IFN-γ及CD4+ T淋巴细胞、CD4+/CD8+比较（± s ）

表2 三组血清Cor、IL-8、IFN-γ及CD4+ T淋巴细胞、CD4+/CD8+比较（± s ）

注：与对照组比较，*P＜0.05；与单纯ADHD组比较，#P＜0.05。

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2.3 共患组不同病情评分患儿qEEG参数比较 与低评分患儿比较，共患组YGTSS 及SNAP-Ⅳ高评分患儿δ频段相对能量、θ频段相对能量、θ/β功率比均 升高，α频段相对能量均降低（P均＜0.05）。见表3。

表3 共患组不同病情评分患儿qEEG参数比较（± s ）

表3 共患组不同病情评分患儿qEEG参数比较（± s ）

注：与相同病情评分中的低评分患儿比较，*P＜0.05。

病情评分YGTSS高评分YGTSS低评分SNAP-Ⅳ高评分SNAP-Ⅳ低评分n 71 64 69 66 δ频段相对能量56.21 ± 8.07*50.87 ± 7.16 55.69 ± 7.53*51.58 ± 6.96 θ频段相对能量24.86 ± 1.92*21.27 ± 1.30 24.06 ± 1.85*22.22 ± 1.34 α频段相对能量14.21 ± 1.27*16.64 ± 2.06 14.78 ± 1.42*15.97 ± 1.95 θ/β功率比3.38 ± 0.72*2.41 ± 0.53 3.21 ± 0.69*2.62 ± 0.57

2.4 共患组不同病情评分患儿血清Cor、IL-8、IFNγ 及CD4+T 淋巴细胞、CD4+/CD8+比较 与YGTSS及SNAP- Ⅳ低评分患儿比较，共患组YGTSS 及SNAP-Ⅳ高评分患儿血清IL-8、IFN-γ 水平均升高，血清Cor 及CD4+T 淋巴细胞、CD4+/CD8+均降低（P均＜0.05）。见表4。

表4 共患组不同病情评分患儿血清Cor、IL-8、IFN-γ及CD4+ T淋巴细胞、CD4+/CD8+比较（± s ）

表4 共患组不同病情评分患儿血清Cor、IL-8、IFN-γ及CD4+ T淋巴细胞、CD4+/CD8+比较（± s ）

注：与相同病情评分中的低评分患儿比较，*P＜0.05。

病情评分YGTSS高评分YGTSS低评分SNAP-Ⅳ高评分SNAP-Ⅳ低评分n 71 64 69 66 Cor（nmol/L）187.62 ± 38.13*218.67 ± 45.15 190.84 ± 39.20*214.36 ± 46.38 IL-8（ng/L）124.08 ± 22.27*104.42 ± 16.35 121.42 ± 20.36*107.80 ± 17.24 IFN-γ（μg/L）8.36 ± 2.18*6.69 ± 1.49 8.05 ± 1.97*7.07 ± 1.54 CD4+ T淋巴细胞（%）23.41 ± 2.69*26.72 ± 4.08 24.06 ± 2.77*25.94 ± 3.68 CD4+/CD8+0.89 ± 0.14*1.08 ± 0.19 0.92 ± 0.13*1.04 ± 0.18

2.5 共患组qEEG 参数、实验室相关指标与YGTSS、SNAP-Ⅳ评分的相关性分析结果 共患组患儿δ、θ 频段相对能量、θ/β 功率比、IL-8、IFN-γ 与YGTSS、SNAP-Ⅳ评分均呈正相关，α频段相对能量、Cor、CD4+T 淋巴细胞、CD4+/CD8+与YGTSS、SNAP-Ⅳ评分均呈负相关（P均＜0.05）。见表5。

表5 共患组qEEG参数、实验室相关指标与YGTSS、SNAP-Ⅳ评分的相关系数

2.6 共患组治疗有效与无效患儿入组时qEEG参数比较 共患组患儿治疗有效115 例、无效20例。共患组治疗有效患儿入组时δ 频段相对能量、θ 频段相对能量、θ/β 功率比均低于无效患儿，α 频段相对能量高于无效患儿（P均＜0.05）。见表6。

表6 共患组治疗有效与无效患儿入组时qEEG参数比较（± s ）

表6 共患组治疗有效与无效患儿入组时qEEG参数比较（± s ）

注：与治疗无效的患儿比较，*P＜0.05。

疗效有效无效n 115 20 δ频段相对能量53.16 ± 6.59*56.67 ± 8.24 θ频段相对能量22.85 ± 1.40*24.94 ± 1.89 α频段相对能量15.57 ± 1.86*14.15 ± 1.32 θ/β功率比2.83 ± 0.58*3.44 ± 0.74

2.7 共患组治疗有效与无效患儿入组时血清Cor、IL-8、IFN- γ 及CD4+T 淋 巴 细 胞、CD4+/CD8+比 较共患组治疗有效患儿入组时血清IL-8、IFN-γ 水平均低于治疗无效患儿，血清Cor 及CD4+T 淋巴细胞、CD4+/CD8+均高于治疗无效患儿（P均＜0.05）。见表7。

表7 共患组治疗有效与无效患儿入组时血清Cor、IL-8、IFN-γ及CD4+ T淋巴细胞、CD4+/CD8+比较（± s ）

表7 共患组治疗有效与无效患儿入组时血清Cor、IL-8、IFN-γ及CD4+ T淋巴细胞、CD4+/CD8+比较（± s ）

注：与治疗无效患儿比较，*P＜0.05。

疗效有效无效n 115 20 Cor（nmol/L）204.82 ± 45.21*168.08 ± 41.23 IL-8（ng/L）112.57 ± 17.69*127.35 ± 20.04 IFN-γ（μg/L）7.32 ± 1.42*9.01 ± 2.06 CD4+ T淋巴细胞（%）25.34 ± 3.29*22.91 ± 2.70 CD4+/CD8+1.00 ± 0.17*0.87 ± 0.14

2.8 qEEG 参数、实验室相关指标预测共患组患儿治疗效果的ROC 曲线分析结果 δ、θ、α 频段相 对能 量、θ/β 功 率比、血清Cor、IL-8、IFN- γ、CD4+T 淋巴细胞、CD4+/CD8+预测共患组患儿治疗 效 果 的AUC 分 别 为0.751、0.817、0.771、0.691、0.753、0.818、0.783、0.809、0.718；选 择特异度最高的IFN-γ 联合敏感度最高的θ 频段相对能量进行联合预测，结果显示其AUC 为0.970，敏感度为95.00%、特异度为89.57%。见表8。

表8 qEEG参数、实验室相关指标预测共患组患儿治疗效果的ROC曲线分析结果

3 讨论

既往研究显示，ADHD 儿童可能存在程度不一的中枢神经系统解剖或功能异常［10-12］。近年来随着磁共振成像、单光子发射计算机断层成像技术/计算机体层摄影等影像学技术的不断更新发展，影像学相关研究发现TS患儿伴有额叶皮质、边缘系统等中枢神经系统发育缺陷及解剖学异常［13］。同时研究显示，抑制TS患儿抽动时，其基底神经节、丘脑及前额叶皮质出现异常脑电活动［14］。qEEG 是在常规脑电图基础上发展而来的，亦是监测脑部神经电生理的一个量化标尺，δ、θ、α 频段相对能量、θ/β 功率比是其主要参数。本研究结果显示，ADHD 共患TS 患儿θ、δ 频段相对能量及θ/β 功率比明显升高，α 频段相对能量明显下降。马思远等［15］考虑其机制可能在于额区属皮质运动区，在兴奋性反射回路构成与注意力控制中具有重要作用，其皮质脑电活动相对落后，慢波活动增多，一定程度上会延缓神经系统抑制功能的成熟进程，释放大量皮质，从而引起兴奋、多动、冲动等临床表现。本研究Pearson 相关性分析结果显示，ADHD 共患TS 患儿YGTSS、SNAP-Ⅳ评分与δ频段相对能量、θ 频段相对能量、θ/β 功率比存在正相关关系，与α频段相对能量存在负相关关系；提示qEEG 参数在评估ADHD 共患TS 患儿的病情中具有一定价值。

HPA 轴作为最重要的神经内分泌免疫调节轴之一，在学习、情绪、记忆等多种神经元信息加工与处理等生物过程中具有关键作用［16］。Cor 合成与分泌主要受HPA 轴负反馈机制调控，在生理条件下，血循环中Cor 水平突增是应激后HPA 轴的主要表现［17-18］。本研究结果显示，ADHD 共患TS 患儿血清Cor 水平降低，并与YGTSS、SNAP-Ⅳ评分存在显著负相关关系，与郑杰［19］研究结果相似；提示ADHD共患TS 患儿可能伴有HPA 轴功能紊乱，推测调控HPA 轴功能可能是抑制ADHD 共患TS 核心症状发生的重要机制。另有学者指出，免疫系统对A 型链球菌等病原体的过度免疫应答可能是ADHD发生的重要因素［20］。研究显示，TS 患儿存在特异性免疫异常，如辅助性T细胞亚群紊乱等［21-22］。本研究结果显示，ADHD 共患TS患儿CD4+T淋巴细胞、CD4+/CD8+降低，血清IL-8、IFN-γ 水平升高，提示ADHD 共患TS 患儿可能存在免疫功能障碍，体内T 淋巴细胞免疫与微生物相互作用，从而影响神经—内分泌—免疫机制协调，这可能是其发病的潜在机制。本研究进一步分析发现，治疗无效的ADHD 共患TS 患儿血清Cor、CD4+T 淋巴细胞、CD4+/CD8+水平低于治疗有效患儿，血清IL-8、IFN-γ 水平则高于治疗有效患儿。分析原因，一方面HPA 轴功能异常可能加速ADHD 共患TS 的病程，加大治疗难度；另一方面，免疫系统紊乱可诱导促炎因子表达，穿过血脑屏障，激活神经免疫机制，进而促发某些与调节行为及情绪相关神经回路，从而加重病情程度，影响病情转归。然而单一检测qEEG参数、实验室指标水平预测ADHD 共患TS 患儿临床转归情况存在一定局限性，故本研究选取特异度、敏感度最高的指标进行联合预测。结果显示，IFN-γ 联合θ 频段相对能量预测ADHD 共患TS 患儿疗效的AUC 值最大，敏感度、特异度也均有所提高。

综上所述，ADHD共患TS患儿δ频段相对能量、θ 频段相对能量、θ/β 功率比、血清IL-8、IFN-γ 水平均升高，α 频段相对能量、血清Cor、CD4+T 淋巴细胞、CD4+/CD8+均降低，上述指标变化与其病情严重程度及治疗效果均有关。ADHD 共患TS 患儿可能伴有HPA 轴功能与免疫功能紊乱，共同接受qEEG、HPA 轴、免疫功能检测，可为临床ADHD 共患TS 患儿的诊断、病情判断、治疗效果评估提供客观依据。