放线菌素D、甲氨蝶呤、放线菌素D联合甲氨蝶呤、BEP化疗方案治疗低危滋养细胞肿瘤对比观察

康海利，赵群，吴玉梅，段微

首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京 100006

滋养细胞肿瘤（Gestational trophoblastic neoplasia，GTN）［1］是起源于异常增生胎盘滋养细胞的一种恶性肿瘤，包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤及上皮样滋养细胞肿瘤。侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌约占GTN的99%，2002年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）根据不同预后对这两种疾病制定了评分系统［2］，将GTN分为低危（Low Risk，LR，FIGO评分＜7分）和高危（High Risk，HR，FIGO评分≥7分），LR-GTN的总发病率占GTN的90%以上。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［3］推荐，应用放线菌素D（Actinomycin D，ACTD）或甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）单药化疗治疗LR-GTN，最终治愈率接近100%［4］。但进一步研究［5］发现，FIGO评分5～6分的GTN患者单药治疗后有效率仅为12.5%～61.5%，更换治疗方案后多数患者能够治愈，但治疗周期延长，进一步增加患者经济负担。2018年FIGO指南［6］建议，FIGO预后评分5～6分的GTN患者可直接采用联合方案化疗。针对FIGO预后评分5～6分的患者如何选择治疗方案时，两个指南意见不一。ACTD、MTX是NCCN指南推荐的单药治疗方案，ACTD+MTX是近些年应用较多的治疗LR-GTN联合方案，博来霉素、依托泊苷、顺铂（BEP）是我国传统治疗HR及耐药GTN的联合化疗方案［7-8］。如何更好的指导FIGO预后评分5～6分的LR-GTN患者选择治疗方案，目前临床尚无统一指南。为此我们比较了4种化疗方法治疗FIGO预后评分5～6分LR-GTN患者的效果，并观察其安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年1月—2019年10月间首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科收治的42例LR-GTN患者。纳入标准：①符合FIGO 2002制定的GTN的诊断标准［1］；②根据FIGO预后评分标准，评分为5～6分；③首次诊断，初治病例；④年龄19～49岁。排除标准：病例资料不完整，出现影响治疗的合并症。42例患者按照FIGO 2000分期标准［3］均为Ⅲ期。42例患者根据治疗方案的不同分为MTX+ACTD组14例、MTX组9例、ACTD组10例及BEP组9例。MTX+ACTD组14例、MTX组9例、10例及BEP组9例。ACTD组年龄（34.5±7.7）岁，治疗前血清β人绒毛促性腺激素（β-HCG，正常值0～10 IU/L）＞105IU/L者7例；MTX组年龄（36.0±5.6）岁，治疗前血清β-HCG＞105IU/L者7例；ACTD+MTX组年龄（36.1±6.4）岁，治疗前血清β-HCG＞105IU/L者7例；BEP组年龄（34.0±6.6）岁，治疗前血清β-HCG＞105IU/L者4例。各组年龄、治疗前β-HCG水平具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准同意，患者入院治疗时均签署知情同意书。

1.2 MTX、ACTD、MTX+ACTD及BEP治疗方法 MTX组采用MTX 0.4 mg/（Kg·d）肌肉注射，连续治疗5 d，用药间隔时间2周。ACTD组采用ACTD 10～12μg/（Kg·d），静脉点滴，连用5 d，用药间隔2周。MTX+ACTD组治疗方法：ACTD 8μg/（Kg·d）加入5%葡萄糖注射液500 mL中静脉点滴，连用5 d，MTX隔日宫颈注射25 mg，共3次，用药间隔2周。BEP组采用BEP方案治疗：博来霉素1.5 mg，静脉点滴，连用3 d，依托泊苷100 mg/m2静脉点滴，连用4 d，顺铂20 mg/m2静脉点滴，连用4 d，用药间隔3周。各组患者血清β-HCG水平恢复正常后进行1～3个疗程巩固治疗。

1.3 疗效评价及不良反应观察 观察各组治疗效果，判定各组疗效：血β-HCG水平持续4周维持在正常水平，则表示为血清学完全缓解（SCR）；若血β-HCG水平与治疗前相比，持续2个疗程下降程度＜50%，或者出现上升，则表示为无效（NR）或耐药［9］。计算各组治疗有效率。治疗有效率=SCR例数/总例数×100%。根据CTCAE5.0分级标准评估并记录各组白细胞减少、血小板减少、脱发等常见化疗不良反应发生情况。初始治疗发生耐药后更换联合方案化疗，包括EMA/EP（依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素D/依托泊苷、顺铂）、EMA/CO（依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素D/环磷酰胺、长春新碱）、BEP等。围绝经期、绝经后及无生育要求并且病灶位于子宫内的患者，化疗缓解后行子宫切除术。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料以±s表示，多组间比较采用方差分析；非正态分布的计量资料以中位数（第25、75百分位数）［M（P25，P75）］表示。计数资料以%表示，比较采用2×2或R×C表行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

MTX组、ACTD组、MTX+ACTD组及BEP组分别治疗8（8，9）、8（8，9）、6（6，7）、6（6，7）个疗程。42例患者中6例在治疗后达到血清学缓解后接受子宫切除术，20例出现耐药，更换联合化疗方案后均达到SCR。

MTX组、ACTD组、MTX+ACTD组及BEP组治疗 有 效率 分 别 为22.2%（2/9）、30.0%（3/10）、71.4%（10/14）、77.8%（7/9），与ACTD、MTX组比较，ACTD+MTX组及BEP组治疗有效率高（P均＜0.05）。

ACTD、MTX、ACTD+MTX组均未出现2级脱发，而BEP组2级脱发发生率为100%。ACTD、MTX、ACTD+MTX、BEP组3/4级白细胞减少疗程数分别为1、1、3、7，3/4级血小板减少疗程数分别为0、0、1、5，与BEP组比较，ACTD+MTX组出现3/4级血小板减少的疗程数更少（P＜0.05）。

3 讨论

GTN的总体发病率较低，主要由完全性葡萄胎及部分性葡萄胎恶变而来，恶变几率分别为15%～20%及＜5%。GTN在世界各地发病率略有不同，其中亚洲人群的发病率最高，绒癌的在北美和欧洲的发病率为1/4万次妊娠，而在东南亚和日本分别为9.2及3.3/4万次妊娠。随化疗药物的引入，GTN已成为第1种可治愈的实体恶性肿瘤。GTN中侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌约占99%，针对侵蚀性葡萄胎及绒毛膜癌FIGO开发了预后评分系统，此系统自2002年最后一次更新后一直沿用至今［10-11］。一项纳入了6项RCT研究，共计667例患者的单药治疗LRGTN荟萃分析［12］结果显示，ATCD治疗GTN的初始治愈率为82.4%，而MTX为53.6%。6项已发表的Ⅲ期临床研究［13-15］结果显示，对于LR-GTN，无论初始治疗采用何种方案，最终治愈率均接近100%。因此，NCCN妊娠滋养细胞肿瘤指南推荐LR-GTN患者一线采用包括ACTD或MTX的单药治疗。

但很多学者在治疗过程中发现，FIGO预后评分0～4分与5～6分的患者接受单药治疗后有效率明显不同，不管是ACTD还是MTX，治疗LR-GTN的总体有效率均超过50%，而我们的研究结果显示，ACTD和MTX单药治疗FIGO 5～6分患者有效率仅为30.0%及22.2%，差异非常明显。MOUSAVI等［16］进行了关于LR-GTN治疗后耐药因素的多中心回顾性病例对照研究，共纳入168例进行单药化疗的患者，治疗总体有效率为81%，FIGO预后评分5～6分的LR-GTN患者发生耐药的几率是FIGO预后评分0～4分患者的14倍（OR为14.28，95%CI=5.54～36.81）。LI等［17］对135例LR-GTN患者应用ACTD进行一线治疗，总体缓解率为71.1%。进一步研究发现，FIGO预后评分5～6分是耐药的独立高危因素（OR为15.2，95%CI 1.5～156.1），此类患者有效率仅为33.3%，。HASANZADEh等［5］对117例LRGTN患者，采用MTX肌肉注射周疗方案治疗，总体缓解率为74.3%，但FIGO预后评分5分时缓解率为61.5%，而预后评分为6分时仅为12.5%。另一项关于ATCD和MTX治疗LR-GTN的Ⅲ期前瞻性随机对照研究［18］，纳入了符合条件的患者216例，ACTD和MTX治疗FIGO评分0～4分患者的缓解率分别为73%、58%，而治疗FIGO预后评分5～6分的缓解率仅为42%及9%。不管是回顾性研究或者前瞻性研究，FIGO预后评分5～6分和0～4分的GTN患者，在ACTD或MTX单药治疗后有效率差异均非常明显。FIGO预后评分5～6分是影响化疗耐药的高危因素。

另外，单药治疗不同FIGO预后评分患者除了有效率不同，治愈时间也不相同。MAESTÁ等［19］研究发现，FIGO预后评分与HCG缓解时间呈线性关系，FIGO预后评分每增加1分，HCG缓解时间平均增加17 d（95%CI：12.5～21.6）。HOSKINS等［20］对416例LR-GTN患者分别采用ACTD+MTX、ACTD、MTX 3种方案进行化疗，达到血清学缓解的平均周期数分别为5.6（ACTD+MTX）、7（ACTD）、10.1（MTX），相应的平均治疗持续时间分别为2.26、2.9、3.12个月，联合方案疗程更短。本研究结果发现，单药组中位治疗疗程数为8，而ACTD+MTX和BEP联合方案组中位疗程数是6，单药治疗组化疗的疗程数较联合化疗组多，虽然更换药物治疗后患者最终都达到治愈，但治疗时间延长及治疗费用增加，加重患者的经济负担。

单药治疗FIGO预后评分5～6分的LR-GTN耐药几率高。因此，FIGO指南2018年首次提出将低危高评分（FIGO 5～6分）作为高危因素，可考虑直接采用联合方案化疗［21］。常用的联合化疗方案包括BEP、EMA/CO、EMA/EP等，因后两种副反应较大，患者耐受性差，并未作为本研究中FIGO预后评分5～6分患者的化疗方案，而BEP不良反应相对较小，患者依从性好，因此选择了BEP方案。本研究结果显示，ACTD+MTX及BEP组较单药MTX、ATCD治疗的总体有效率高，而ACTD+MTX与BEP组间比较差异无统计学意义，可见联合化疗方案在FIGO预后评分5～6分的LR-GTN患者初始治愈率方面确实存在较大优势。EIRIKSSON等［22］回顾分析了100例采用ACTD+MTX联合化疗治疗LRGTN患者的资料后发现，总体治愈率达98%，仅2例患者发生耐药，治疗后HCG下降至正常的中位疗程数为3，3、4级血液学毒性发生率分别为12%和8%，2、3级口腔黏膜炎发生率分别为44%和3%，最终认为ATCD+MTX治疗LR-GTN是可靠并且快速的，不良反应也可耐受，但此研究并未进一步对FIGO预后评分0～4分及5～6分的患者进行分层分析。HOSKINS等［21］研究结果显示，ACTD+MTX治疗FIGO预后评分0～6分患者时耐药发生率为5%，与ACTD（21%）、MTX（37%）比较，差异有统计学意义，而FIGO预后评分5～6分时，三组方案耐药几率分别上升为19%，33%、40%。我们前期一项前瞻性研究［23］结果发现，ACTD+MTX、ACTD、MTX在治疗LR-GTN的有效率分别为96%，87.8%，82%，而FIGO预后评分5～6分时有效率分别为60%、25%、0，疗效改善的同时3/4级不良反应无明显提高，ATCD+MTX较ACTD、MTX单药治疗LR-GTN有效率明显提高，但由于FIGO预后评分5～6分亚组中患者纳入数量少，未能进行统计学分析。

BEP联合化疗方案常用于HR及初始化疗耐药后的GTN治疗，本研究中，BEP组与ACTD+MTX组有效率比较，差异无统计学意义，但是BEP出现严重血小板减少（3/4级）的几率更高，并且所有治疗患者都会出现2级脱发。58%的女性认为脱发是化疗期间困扰最大的不良反应，8%的患者因脱发风险拒绝化疗［24］。脱发不仅会影响患者的心理健康及社交活动，严重时甚至可引起抑郁等精神疾病，并且博来霉素、依托泊苷等会影响卵巢功能，导致患者更早出现更年期症状，因此，从不良反应角度出发，ACTD+MTX方案也许比BEP方案更加适合用于FIGO 5～6分的患者。

综上所述，ACTD+MTX、BEP治疗FIGO预后评分5～6分的LR-GTN治疗有效率相似，明显高于单药ACTD、MTX治疗，ACTD+MTX方案治疗的不良反应较BEP更小，可作为FIGO预后评分5～6分LR-GTN患者的首选治疗方法。