北京市519例流产/分娩神经管畸形患儿的母亲叶酸补充情况及产前筛查结果分析

张彦春，张雯，闫明，徐宏燕，刘凯波

首都医科大学附属北京妇产医院围产保健科，北京 100026

神经管畸形（neural tube defects，NTDs）又称神经管缺陷，主要临床表现为无脑儿、脑膨出和脊柱裂。一般于受精后第15～30天，因胚胎发育过程中神经管闭合受阻导致的神经系统畸形。我国每年新增神经管缺陷新生儿约1.8万例［1］，是新生儿最常见的先天畸形之一［2-3］。NTDs的诱因复杂，通常是由环境因素与遗传因素共同作用导致［4］。多数NTDs可通过母亲服用叶酸补充剂进行预防，但仍有30%左右的NTDs是通过服用叶酸补充剂无法预防［5］。早预防、早发现对避免NTDs的出生尤为重要，母亲孕期服用叶酸补充剂、产前超声及血清学筛查均可降低NTDs患儿的出生［6］。本研究收集2016—2018年北京市流产/分娩的NTDs患儿的临床资料，对母亲叶酸补充情况及其产前筛查结果进行分析。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2015年10月1日—2018年9月30日间于北京市助产机构流产或分娩的NTDs胎儿519例。NTDs均经产前超声诊断及生后确诊。纳入标准：在北京市助产机构建档并于北京市终止妊娠的孕产妇，不限户籍地。排除标准：未在北京市助产机构终止妊娠或者终止妊娠孕周＜10周的孕产妇。NTDs诊断标准采用全国出生缺陷监测中心制定的《主要先天性畸形诊断手册》。NTDs的判断标准：为无脑畸形合并脊柱裂、脑膨出或脑积水仅计为无脑畸形；脊柱裂合并脑积水或脑膨出仅计为脊柱裂；脑膨出合并脑积水仅计为脑膨出。所有数据来源于《北京市围产儿出生缺陷卡》、《北京市儿科出生缺陷卡》，上述卡片均由助产机构专人负责上报。本研究经本院伦理委员会批准同意。

1.2 资料收集及分析方法

1.2.1 NTDs患儿母亲叶酸补充情况收集 收集519例NTDs患儿母亲年龄、户籍地（本市户籍包括外嫁京）、孕期叶酸补充情况。规律服用叶酸补充剂是指怀孕前即服用小剂量（0.4 mg/d）叶酸，从开始服用至怀孕3月天数中服用天数比例≥80%的孕产妇。不满足上述要求即划定为未规律服用人群。未服用叶酸即划定为未服用人群。

1.2.2 NTDs患儿母亲产前筛查结果收集 收集519例NTDs患儿母亲产前筛查情况，产前筛查包括血清学筛查和超声筛查（早孕期、中孕期）。产前筛查均在北京市卫生健康委指定的医疗机构进行，其中超声筛查均由取得超声筛查资质的医生出具报告。超声诊断均由产前诊断机构具有超声诊断资质的医生出具报告。完成产前筛查到产前诊断结束的时间为产前筛查发现神经管高风险或可疑超声异常至完成产前超声诊断的时长。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0进行统计学处理。采用描述性统计学方法回顾患者临床资料，计量资料以±s表示，组间比较采用独立t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 NTDs患儿母亲叶酸补充情况 519例NTDs患儿母亲中规律服用叶酸补充剂247例（47.59%）、未服用和未规律服用共272例（52.41%）。

规律服用叶酸母亲年龄20～45岁（30.88±4.00）岁，其中123例无脑畸形母亲年龄（30.54±4.02）岁、66例脊柱裂患儿母亲年龄（31.97±4.20）岁、55例脑膨出患儿母亲年龄（30.35±3.47）岁。

未服用和未规律服用叶酸母亲年龄17～45（29.85±4.98）岁。未规律服用者151例，母亲年龄（30.37±4.77）岁，其中73例无脑畸形患儿母亲年龄（30.82±4.84）岁、51例脊柱裂患儿母亲年龄（29.41±4.54）岁、27例脑膨出患儿母亲年龄（30.96±4.90）岁；未服用者121例，母亲年龄（29.21±5.18）岁，其中63例无脑畸形患儿母亲年龄（29.27±5.23）岁、36例脊柱裂患儿母亲年龄（29.31±5.14）岁、22例脑膨出患儿母亲年龄（28.86±5.34）岁。与未服用和未规律服用叶酸者比较，规律服用叶酸补充剂的母亲年龄高（P均＜0.05）。

北京市户籍的NTDs患儿母亲中未服用叶酸44例、未规律服用叶酸者73例，规律服用叶酸补充剂者134例，外地户籍者分别为77、78、113例。与外地户籍者比较，北京市户籍孕产妇规律服用叶酸比例高。

2.2 NTDs母亲产前筛查情况 519例NTDs患儿中（1例孕10+周诊断），孕11～13+6周、孕14～19+6周、孕20～24+6周时、孕25～胎儿出生时产前超声筛查检出NTDs分别为265、82、116、55例，早孕期、中孕期超声筛查NTDs检出率分别为66.58%（265/398）、72.96%（116/159），至24+6周超声筛查NTDs的检出率为90.63%（464/512）；266例孕早期NTDs分别为无脑畸形196例、脊柱裂18例、脑膨出52例；孕14～19+6周时检出NTDs者82例，分别为无脑畸形47例、脊柱裂19例、脑膨出16例；116例孕20～24+6周时检出NTDs分别为无脑畸形17例、脊柱裂69例、脑膨出30例；55例孕25～胎儿出生时检出NTDs者，分别为无脑畸形2例、脊柱裂47例、脑膨出6例。

519例NTDs患儿母亲产前超声检查异常到确诊NTDs周期（0.60±1.18）周，其中早孕期、中孕期NTDs患儿母亲产前超声检查异常到确诊周期分别为（0.55±1.13）、（0.82±1.33）周。产前检查血清NTDs筛查异常到确诊NTDs周期（4.17±1.99）周。

3 讨论

我国每年有20～30万例畸形儿出生，占我国新出生人口的1.5%左右。在先天畸形中，NTDs的出生率相对较高［3］。是导致死胎死产和新生儿死亡的主要诱因，因此早预防和早发现显得尤为重要。

叶酸缺乏是NTDs发生的危险因素之一，研究结果显示围孕期每天增补0.4～0.8 mg叶酸可以降低生育神经管缺陷患儿的发生风险［7］，孕前三个月到孕后三个月期间服用叶酸生育神经管缺陷患儿的风险是未服用叶酸的35.6%。因此对育龄妇女在围孕期增补小剂量叶酸，是一项明确降低神经管缺陷发生的措施［8］。既往2010年北京市户籍孕产妇及外地户籍孕产妇的NTDs发生率分别是0.80‰和1.43‰［9］。2011年6月北京市将免费发放叶酸预防神经管缺陷纳入重大公共卫生项目。

本研究中2016—2018年北京市共出生围产儿719 423例，NTDs患儿519例，NTDs发生率为0.72‰，其中2016年围产儿240 412例，203例NTDs患儿（无脑畸形104例、脊柱裂56例、脑膨出43例），NTDs发生率0.844‰，2017年围产儿264 678例，167例NTDs患儿（无脑畸形84例、脊柱裂47例、脑膨出36例），NTDs发生率0.631‰，2018年围产儿214 333例，149例NTDs患儿（无脑畸形74例、脊柱裂50例、脑膨出25例），NTDs发生率0.695‰。结果发现，2016—2018年北京市NTDs出生率逐年下降。通过近10年的增补叶酸工作，发现2016—2018年北京市户籍人口中孕产妇的NTDs发生率已达到国内较低水平［10-11］。此外本研究是将治疗性引产及围产期分娩的NTDs数据全部计算在内进行统计分析，更加真实体现了通过规律增补叶酸，NTDs发生率下降，说明了增补叶酸在预防NTDs发生起到重要作用。

同时我们发现北京市外地户籍孕产妇NTDs发生率明显高于本市户籍人群。2016—2018年北京市户籍围产儿456 456例，其中251例NTDs患儿（无脑畸形127例、脊柱裂73例、脑膨出51例），NTDs发生率0.55‰，外地户籍围产儿263 267例，其中268例NTDs患儿（无脑畸形135例、脊柱裂80例、脑膨出53例），NTDs发生率1.02‰。与北京市户籍比较，外市户籍孕产妇NTDs发生率高。考虑原因是外地人口的流动性大，在免费发放的环节不容易进行管理，且依从差，导致其规律服用率低于本市孕妇所致。

有文献［12-13］报道不同职业、学历及年龄组的孕产妇服用叶酸的依从率不同。本研究也发现规律服用叶酸者年龄高于未服用和未规律服用人群，这表明随着孕妇年龄的增加，对孕育健康胎儿的意识明显增加，叶酸的规律服用率随之增加。从本研究结果来看，在今后叶酸增补项目工作中，为提高叶酸规律服用率，应加大对重点人群的管理力度，包括加强对非户籍人群的摸底排查，有针对性地开展非户籍人群及低龄人群的健康教育活动，提升其对叶酸增补预防出生缺陷重要性的认知，从而提高规律服用叶酸的依从率。

产前筛查是神经管缺陷早发现、早诊断的重要手段，可避免了严重NTDs患儿的出生。神经系统在胚胎的第15～17天开始出现发育，至第22天左右结束，因此在早孕期超声筛查孕周时，正常发育的神经管会出现闭合，否则会出现畸形。随着超声技术的发展及超声设备分辨率的提高，超声筛查成为发现NTDs的重要手段。尤其在早孕期。

本次研究发现早孕期超声筛查可确诊66.58%的NTDs；中孕期超声筛查可确诊72.96%的NTDs。而且我们发现未进行早孕期超声筛查的比例高达23.12%，这可能是导致NTDs发现滞后的原因，也是导致我们早孕期发现NTDs比例低于其它研究［14］的原因。同时，我们发现脊柱裂的检出最高的孕周为20～24周，达45.10%，这表明脊柱裂检出主要依靠中孕期超声筛查。其次我们还发现10.60%的NTDs在孕晚期或生后发现，其中82.46%为脊柱裂，也说明脊柱裂的诊断在超声下存在隐匿性。总体而言，在早孕期胎儿NTDs进行有效筛查能做到早发现、早解决，在最大限度内避免给孕妇造成严重的身心伤害。此外，对于未在早孕期内发现的NTDs，这就需要加强孕妇中孕期甚至晚孕期的有效筛查。只有这样，胎儿NTDs的情况才能被及时、有效诊断出来，避免孕妇产下畸形新生儿，以免给其自身以及家庭带来不必要的影响。而从本研究来看，NTDs约90%在中孕期筛查时间结束前被诊断，说明产前筛查十分必要，早中孕期超声筛查对于NTDs更具有现实意义［15］。

另外实验室NTDs筛查主要还是检测母血甲胎蛋白（AFP）的浓度。母血中AFP主要来源于胎儿卵黄囊和肝脏，由胎儿尿液及上皮组织进入羊水及孕妇外周血，孕15～20周浓度呈线性增高。当胎儿有NTDs时，脑脊液中的AFP外渗，造成母血AFP水平升高至正常的2.5倍以上，因此通过检测母血AFP水平，作为NTDs筛查的指标。本研究中行孕中期血清学筛查91例，约为应筛查人群（孕15～20周的孕妇）的35.55%，其中有OSB高风险的为29例，79.31%（23/29）按要求转诊至产前诊断机构行超声，均于25周前诊断NTDs，其余6例中2例足月分娩（建档医院筛查未见异常），2例于建档医院超声筛查异常未诊断治疗性引产，2例未到指定产前诊断中心及时就诊，其中1例于孕28周后超声诊断异常治疗性引产。从某种程度上来说，超声筛查不能完全替代NTDs的血清学筛查。因为超声医师筛查与诊断水平差异较大；不同器官发育的时间不一致，结构缺陷出现的时间也不同［16］，仅1～2次超声筛查，对所有的结构缺陷很难及时发现。实验室检测母血AFP水平一种简便便宜的方法，不仅有助于神经管缺陷病的筛查，而且结合超声，可以有效地对降低NTDs的出生。

此外，本研究对超声筛查异常进行超声诊断的时间时间进行了分析，发现超声筛查异常，转诊至相应的产前诊断机构行超声诊断的时间基本在4～10天内完成，这表明北京市的产前筛查与产前诊断的一体化管理也是取得了良好成效的。但是从等待时间来看，中孕期超声筛查到诊断的时间相对较长，这与中孕期胎儿超声复杂，对诊断医师的要求高，诊断医师人数少有关。而对于血清学筛查OSB高风险人群行超声诊断者的时间在2～6周不等，这可能与血清学筛查孕周与中孕期超声筛查孕周间有时间距离，或与产前诊断机构与产前筛查机构间的工作要求有关，导致超声诊断相对滞后。

综上所述，北京市在巩固增补叶酸效果的同时，应该加强对育龄妇女的孕前及孕期的健康宣教，逐渐将增补叶酸工作重点转移到外地户籍人口中，加大对其管理力度，从而更好的全面降低NTDs发生。同时，在北京市产前筛查与产前诊断一体化管理体系下，市级管理应加强对超声医师的培训，增加超声诊断医师人数，并且提高其对血清学筛查神经管高风险的重视，优化产前诊断机构与产前筛查机构间的转诊网络，减少产前超声诊断等待时间，尽早发现NTDs。