孕早期妇女患病和用药与神经管缺陷的病例对照研究

刘宇龙 杨爽 党文珊 张雪娟

神经管缺陷(neural tube defects, NTDs)，又称神经管畸形，是由于胚胎发育时神经管闭合过程受到影响从而造成胎儿颅脑或脊髓的发育异常，包括无脑儿、脊柱裂、脑膨出等。“中国出生缺陷监测”数据显示：山西省2011年的神经管缺陷发生率为14.38/万，全国2011年神经管缺陷发生率为4.50/万[1]，明显高于全国平均水平，不但严重影响着儿童的生存和生活质量，而且影响着妇女儿童的身心健康，也给家庭和社会造成沉重的负担。目前研究表明NTDs不仅与遗传因素有关，而且与环境因素有关，环境因素常常是引发神经管缺陷的诱因。孕期患病不仅影响孕妇的健康，也对胎儿的健康造成影响，研究发现孕早期许多疾病都可以导致胎儿患神经管缺陷[2]。近年来也有报道孕期不合理用药而导致新生儿发生神经管缺陷[3]。本文通过对2010—2014年全山西省监测到的神经管缺陷资料进行分析，探讨孕早期患病和用药对神经管缺陷的影响，针对性地开展神经管缺陷的预防工作。

对象与方法

一、对象

本研究采用病例对照设计，募集2010—2014年山西省“削峰工程”各区县监测医院分娩或妇幼保健机构登记的生育神经管缺陷患儿的妇女，诊断标准依据《中国出生缺陷人群监测方案》。按照1：1匹配对照组，即每调查1名生育神经管缺陷患儿的妇女，同时从妇幼保健系统中选择1名生育正常婴儿的对照妇女进行调查，匹配条件如下：1. 怀孕前后居住在同一个县(或区)；2. 民族相同；3. 末次月经相差在3个月之内，且生育1名正常婴儿(无任何出生缺陷)的妇女。

二、方法

1.调查内容与方法：现场调查启动前，各区县妇幼保健机构根据本辖区出生缺陷监测系统的监测记录，列出各区县调查时间范围内的生育神经管缺陷妇女的名单，同时在妇幼保健系统中选择2名符合条件的可能对照，按照居住地排序。本次研究征得被调查者知情同意后进行统一的问卷调查。对生育神经管缺陷患儿妇女的调查：对调查时间范围内引产和分娩神经管缺陷患儿的妇女进行统一的问卷调查；对照妇女的调查：每调查1名病例，同时调查1名对照妇女。问卷内容包括：人口社会学特征(包括怀孕前后居住地、生育年龄、文化程度、职业、家庭年人均收入等)；孕期基本情况；怀孕前后三个月内患病和用药情况(包括发热、感冒、先兆流产、生殖道感染、妊娠剧吐和出疹性疾病及服用的相关药物等)。

2.质量控制：参与调查的调查员均经过严格的专业培训，以减小因调查员的自身因素而造成的偏倚；调查员按照统一的指导语进行一对一面对面调查，填写问卷，易误解的题目向被调查者详细说明；对孕妇所填问卷进行保密。建立数据核查制度：问卷填写完毕后，调查员现场进行缺漏项检查和逻辑检查，一经发现及时补填；地市级妇幼保健院进行质量控制，随机抽取本市10%的问卷进行电话或入户核查；课题组成员核查所有调查问卷的完整性，逻辑正确性，并随机抽取总样本量的10%进行电话或入户核查；数据录入前，按统一标准对问卷进行编号，数据录入后，对数据进行逻辑检错，确保数据的准确性和完整性。

3.统计学分析：使用EpiData 3.1建立数据库，所有统计分析均采用SPSS 22.0软件实现，采用单因素Logistic回归选择有统计学意义的变量纳入多因素条件Logistic回归模型中进行统计分析。各变量赋值见表1。

表1 神经管缺陷可能的影响因素与赋值Table 1 The variable assignment for possible influencing factors of neural tube defects

结 果

一、一般情况

本次研究按照1∶1匹配共调查822人，病例组(包括活产、死胎死产、产前诊断确诊的出生缺陷儿)411人，对照组411人。病例组NTDs包括：单一神经管缺陷320人；多发神经管缺陷46人；神经管缺陷合并其他出生缺陷45人，见表2。

表2 病例组出生缺陷构成Table 2 Types of birth defects in case group

二、神经管缺陷的单因素条件Logistic回归分析

经单因素条件Logistic回归分析，按α=0.10检验水准，性别、年龄、分娩胎数、意外怀孕、孕次、BMI、文化程度、畸形儿生育史、高热、感冒、妊娠剧吐、生殖道感染、先兆流产、出疹、口服避孕药、抗生素、解热镇痛药、抗感冒病毒药、增补叶酸可作为独立的危险因素，对神经管缺陷的发生产生影响。未发现职业、怀孕前后居住地、病毒性肝炎、糖尿病、保胎药、止吐药对神经管缺陷有影响。

三、神经管缺陷的多因素条件Logistic回归分析

采用条件Logistic回归，变量筛选选择逐步回归法，剔选界值α入=0.05，α出=0.10，模型似然比χ2=101.16、P<0.001，包含6个自变量的模型有显著性；多胎妊娠发生神经管缺陷的风险是单胎妊娠的8.94倍；意外怀孕发生神经管缺陷的风险是计划妊娠的2.89倍；孕次≥3次发生神经管缺陷的风险比<3次的风险增加0.82倍；怀孕前后三个月内有高热病史发生神经管缺陷的风险是没有高热病史的5.37倍；怀孕前后三个月内有感冒病史发生神经管缺陷的风险是没有感冒病史的2.84倍；怀孕前后三个月增补叶酸发生神经管缺陷的风险是未增补叶酸的0.36倍。见表3。

讨 论

神经管缺陷是由于人类的胚胎神经管在受孕后第21天到28天闭合障碍所致。许多研究认为神经管缺陷的发生因素包括遗传因素约占25%、环境因素约占10%以及遗传与环境因素交互作用约占65%。一些有害的环境因素可选择性地作用于正处在发育分化的胚胎神经管的活跃期，甚至少量的或低浓度的有害物质也可影响其发育分化，导致形态功能出现缺陷[4]。本研究结果显示：多胎分娩、意外怀孕、孕次≥3、高热、感冒是神经管缺陷发生的危险因素；孕期增补叶酸是神经管缺陷发生的保护因素。

一、孕妇基本情况与神经管缺陷

本次研究发现，母亲妊娠的一些基本情况与神经管缺陷的发生有关。多胎妊娠的神经管缺陷发生风险是单胎妊娠的8.94倍，这与以往的一些研究结论相同，多胎妊娠会导致出生缺陷和神经管缺陷的风险增高[5-7]。近年来随着辅助生殖技术的发展，多胎妊娠发生率明显升高[7]，因此，鉴于多胎妊娠的风险，应避免盲目追求多胎妊娠。

意外怀孕的母亲子代发生神经管缺陷是计划妊娠的2.89倍，这与党秋红等[8]的研究相似，母亲作为胎儿的“载体”，自身的各种条件会直接影响胎儿的发育，意外怀孕的妇女有更多可能性接触一些对胎儿发育有影响的物理或者化学因素，导致胚胎发育障碍。计划妊娠的妇女可能更注重孕期的营养以及避免接触有毒有害物质，为胎儿发育创造了良好的条件，降低神经管缺陷的发生风险。因此，应避免意外怀孕，减少神经管缺陷的发生。

表3 神经管缺陷的多因素条件Logistic回归Table 3 Conditional multivariate logistic regression for neural tube defects

孕次≥3次的母亲会使子代发生神经管缺陷的风险增加81.6%，这与以往的研究结论相同[9]。随着孕次的增加，子宫内膜不断受累会使受孕期间蜕膜发育不良，影响胚胎营养的供给，进而影响胚胎神经管的发育，引发神经管缺陷。所以可以通过加强健康教育和指导，降低自然和人工流产率，来控制怀孕次数，减少神经管缺陷的发生。

二、孕妇患病和用药与神经管缺陷

母亲怀孕前后因疾病和用药可能影响胚胎的发育，国内外有相关文献[10-13]报道孕早期有妊娠合并症、感冒、高热等因素是出生缺陷的危险因素。已有大量基于人群的研究表明[14-15]，高热与神经管缺陷显著相关，Germain等人研究表明[16]，母体核心温度升高大于或等于2.5℃，以及暴露时间和持续时间延长，都是造成胚胎畸形发生风险增加的关键因素。本次研究结果表明孕早期高热会使神经管缺陷发生的风险增加4.37倍。另有研究发现，子代发生神经管缺陷与孕妇早期感冒有关，可使胎儿畸形的发生率明显增高[13]。本研究结果表明孕早期感冒会使神经管缺陷的发生率增加1.84倍，而感冒多由病毒感染引起，因此孕早期避免感冒发热，增加孕妇的免疫力，必要时接种流感疫苗，有助于预防神尽管畸形的发生。

三、孕妇服用叶酸情况与神经管缺陷

研究结果显示孕前三个月到孕后的三个月期间服用叶酸是神经管缺陷发生的保护因素，服用叶酸后生育神经管缺陷患儿的风险是未服用叶酸的35.6%。通过国内外大量的研究，目前已证实围孕期每天增补0.4～0.8 mg叶酸可以降低生育神经管缺陷患儿的风险[17]，所以建议备孕或者孕早期的妇女及时增补叶酸，来降低生育神经管缺陷患儿的风险。