1例黑曲霉感染致腹膜透析相关性霉菌性腹膜炎诊治分析

刘莹，张庆燕，张苗

1南京医科大学鼓楼临床医学院肾内科，南京210000；2南京大学医学院附属鼓楼医院肾内科

真菌性腹膜炎是腹膜透析中一种罕见但严重的并发症，可导致治疗失败甚至患者死亡[1]。念珠菌是真菌性腹膜炎最常见的病原菌，而由曲霉菌引起的相对少见，占2%～5%，但其严重程度和病死率更高[2]。本研究对1例黑曲霉导致的腹膜透析相关性腹膜炎患者的临床资料进行回顾性分析，为真菌性腹膜炎的临床诊治提供更多的经验。

1 临床资料

患者男，45岁，因“腹透6年余，腹痛伴腹透液混浊1 d”于2016年10月4日入住南京大学附属鼓楼医院肾内科。2010年5月患者无明显诱因下出现恶心呕吐，伴乏力、纳差，查血肌酐>1 000 μmol/L，诊断为“慢性肾脏病5期”，于2010年5月28日在鼓楼医院行腹膜透析置管术，开始行持续不卧床腹膜透析。腹膜透析期间患者透析导管通畅，无腹痛、腹泻，无畏寒、发热等不适。2016年10月3日患者无明显诱因下出现下腹部疼痛，呈阵发性绞痛，伴腹泻，约7次/天，腹膜透析液浑浊，有少量絮状物。2016年10月4日至我院就诊，查腹水常规示颜色橘黄色、清亮，蛋白定性阴性，有核细胞计数180×106/L，中性粒细胞计数99×106/L，中性粒细胞比例55%。血常规检查示白细胞计数8.3×109/L，中性粒细胞百分比80.3%，中性粒细胞计数6.7×109/L。肾功能、电解质检查结果示血钾2.77 mmol/L，血钙1.96 mmol/L，尿素13.81 mmol/L，肌酐1 121 μmmol/L。考虑“腹膜透析相关性腹膜炎”收治入院。患者既往有高血压、甲状旁腺切除+自体种植、慢性心功能不全病史。

入院查体：体温37.5 ℃，脉搏98次/分，呼吸20次/分，血压160/90 mmHg。心肺查体阴性。腹肌紧张，腹膜透析管在位通畅，出口处未见渗出及红肿，腹部压痛、反跳痛明显，双下肢轻度水肿。入院后血常规检查示白细胞计数9.3×109/L，中性粒细胞比例84.2%，中性粒细胞计数7.8×109/L，血红蛋白110 g/L。血生化检查结果示白蛋白33.9 g/L，尿素12.8 mmol/L，肌酐1 021 μmmol/L，血钾3.32 mmol/L，血钙1.78 mmol/L，血磷1.04 mmol/L，C反应蛋白284.3 mg/L。腹水常规：白色、微浑浊，蛋白定性弱阳性，有核细胞计数650×106/L，中性粒细胞计数422.5×106/L，中性粒细胞比例65%。入院当日留取腹透液培养后，初始治疗方案给予头孢唑肟钠1.0 g、2次/天静滴联合替考拉宁0.2 g/d腹腔注射抗感染，患者腹痛症状改善不明显，仍有反复低热。2016年10月9日复查腹水常规有核细胞计数5.6×109/L，中性粒细胞计数4.76×109/L，中性粒细胞比例85%。腹水涂片阴性。血1,3-β-D-葡聚糖检测(G试验)309.3 pg/mL，血半乳糖甘露醇聚糖抗原检测(GM试验)4.9。腹水培养提示黑曲霉生长，立即停用所有抗生素，改用伏立康唑200 mg、2次/天静滴，并立即拔除腹膜透析管，改血液透析治疗。2016年10月13日患者症状好转，复查血常规示白细胞计数21.5×109/L，中性粒细胞比例93.1%，中性粒细胞计数20×109/L，患者强烈要求出院，嘱患者出院后继续口服伏立康唑200 mg、2次/天治疗。2016年10月20日患者再次出现腹痛腹泻伴低热，入院后查血常规示白细胞计数17.8×109/L，中性粒细胞比例78.1%，中性粒细胞计数13.9×109/L，嗜酸性粒细胞计数1.5×109/L，嗜酸性粒细胞比例8.7%，血红蛋白88 g/L。血生化检查示白蛋白27.3 g/L，尿素22.3 mmol/L，肌酐831 μmmol/L，血钾4.24 mmol/L，血钙1.86 mmol/L，血磷1.03 mmol/L，C反应蛋白133.8 mg/L。G试验1 010.4 pg/mL，GM试验5.1。伏立康唑血药浓度3.3 μg/mL。腹部B超未见异常。继续予伏立康唑200 mg、2次/天静滴治疗。2016年10月25日复查血常规示白细胞计数14.4×109/L，中性粒细胞比例59.5%，中性粒细胞计数8.5×109/L，嗜酸性粒细胞计数3.25×109/L，嗜酸性粒细胞比例22.6%。免疫球蛋白IgE 980 IU/mL。腹水常规示淡红色、混浊，蛋白定性阳性，有核细胞计数2 104×106/L，中性粒细胞计数1 809×106/L，中性粒细胞比例85%。腹水培养阴性。腹水涂片未见真菌菌丝及孢子。患者嗜酸性粒细胞及IgE明显偏高，考虑曲霉菌所致变态反应，遂加用地塞米松抗炎治疗10 d。2016年11月21日复查血G试验1 015.4 pg/mL，GM试验5.6。2016年11月25日出院，嘱继续口服伏立康唑200 mg、2次/天。由于患者出院后未规律服药，症状反复发作，于2017年1月4日再次入院，查腹部彩超提示腹腔巨大囊性低密度影。遂于2017年1月5日行腹腔穿刺引流术，术后腹水常规示红色、混浊，蛋白定性阳性，有核细胞计数613×106/L，中性粒细胞计数502×106/L，中性粒细胞比例85%，腹水培养及涂片阴性。继续予伏立康唑200 mg、2次/天静滴治疗，1周后改为口服，2周后停药，患者症状好转，感染控制，规律血液透析至今。

2 讨论

真菌性腹膜炎的致病菌主要包括念珠菌、毛孢子菌等酵母菌属和曲霉菌、根霉菌等丝状真菌属，其中由曲霉菌相关腹膜炎的病原菌主要包括烟曲霉、黑曲霉、土曲霉和黄曲霉等。黑曲霉通常被认为是一种低毒力真菌，由于其分生孢子直径较大，生长的理想温度在30 ℃，在人体温度下很难生长，同时具有嗜酸性的特点[4]，因此黑曲霉感染非常罕见。

曲霉菌性腹膜炎的诱发因素尚未完全明确，目前报道的诱发因素主要包括长期使用抗生素、近期发生过细菌性腹膜炎、免疫抑制状态和糖尿病等[5-6]，其中曾患有细菌性腹膜炎并接受抗生素治疗是最常见的诱发因素。有研究表明，与细菌性腹膜炎患者相比，真菌性腹膜炎患者具有低蛋白血症、贫血及低钾血症等特点，同时约63.6%的患者有胃肠道症状[7]。本例患者虽然既往无细菌性腹膜炎、抗生素使用史、免疫疾病及糖尿病病史，但有低蛋白血症、贫血、低钾血症及胃肠道症状等因素，因此增加了真菌性腹膜炎发生的概率。本例患者曾出现血清嗜酸性粒细胞及IgE增高。SRIDHA等[8]曾报告过1例腹水嗜酸性粒细胞增多而血清嗜酸性粒细胞正常的黑曲霉性腹膜炎患者，但由于病例较少，目前尚不清楚嗜酸性粒细胞增多是否与黑曲霉菌性腹膜炎有关。最新的ISPD指南推荐在发生细菌性腹膜炎时可以给予抗真菌药物如制霉菌素或氟康唑以预防真菌性腹膜炎的发生[9]。然而制霉菌素不适用于曲霉菌性腹膜炎，因为其主要对酵母菌起作用[10]，而氟康唑则存在容易耐药等问题。

曲霉菌性腹膜炎的诊断相对困难。该病临床症状和体征是非特异性的，诊断主要依靠腹水培养，但通常需要几天至几周不等，常常导致诊断延迟。虽然使用腹水革兰染色有助于对30%的病例建立早期诊断[3]，但通常呈现阳性结果的只有念珠菌，对于曲霉菌来说是无效的。目前GM试验和G试验被越来越多地用于真菌性感染的早期诊断和治疗监测。SCOTTER等[11]和ATES等[12]分别报告了通过腹水、血清G试验和GM试验诊断的曲霉菌性腹膜炎。本例患者血清G试验及GM试验均为强阳性，增加了诊断的可靠性。NAVAPORN等[13]发现，当腹膜透析患者腹膜透析液的G试验临界值在240 pg/mL、GM试验临界值在0.5时，其诊断真菌性腹膜炎的灵敏度为83%～100%，特异度为58%～77%。因此G试验和GM试验或许可作为诊断曲霉菌性腹膜炎的替代方案，用于该病早期诊断和治疗监测。

最新的ISPD指南建议，一旦确诊为真菌性腹膜炎，应立即拔除腹膜透析导管。因为真菌会在腹透管表面形成生物膜，导致药物治疗困难并且容易复发。有研究发现，4例保留导管的曲霉菌性腹膜炎患者病死率(75.0%)明显高于拔除导管的患者(27.7%)[14]。尽管BOER等[15]提出在不移除腹膜透析导管的情况下采用口服氟胞嘧啶及腹腔内使用氟康唑、两性霉素B封管成功治愈8例念珠菌性腹膜炎患者，但尚无推广证据。目前关于导管移除的最佳时间仍存在争议。一项研究表明，确诊真菌性腹膜炎后如果在24 h内拔除导管，患者病死率为0%，如果超过24 h，病死率则为31%[16]。尽管指南推荐立即拔除导管，但最近的一些研究提出对于小儿真菌性腹膜炎倾向于早期拔管而不是立即拔管，主要是希望能够通过腹腔灌洗抗真菌药减轻腹腔粘连和维持腹膜的结构与功能[17]。

指南建议在导管拔除后，应继续使用有效的抗真菌药物至少2周。两性霉素B联合氟胞嘧啶是治疗曲霉菌性腹膜炎最常用的方案。然而静脉注射两性霉素B效果不佳，因为其血浆蛋白结合率大于90%，较少从血液弥散入腹腔，同时存在发热、寒战、恶心等严重不良反应[3]。腹腔注射两性霉素B会导致化学性腹膜炎，引起严重腹痛，一般不推荐使用。氟胞嘧啶由于其药物毒性和耐药性的限制，很少单独使用，主要与两性霉素B联合应用，并且可能对曲霉菌不够有效，因其主要对念珠菌和隐球菌具有广谱活性[18]。在使用单药治疗的曲霉菌性腹膜炎患者中，伏立康唑是除两性霉素B外使用率最高的药物[2]。伏立康唑是一种新型的三唑类药物，具有广谱抗真菌活性，并且具有很强的抗曲霉菌属的作用[18]。在HERBRECHT等[19]进行的一项大型随机试验中，伏立康唑治疗急性侵袭性曲霉菌病患者的成功率大于两性霉素B(分别为52.8%、31.6%)，并且与两性霉素B相比，伏立康唑的耐受性更好，药物相关的不良事件更少，遗憾的是在文献中没有关于其治疗周期的描述，本研究报告的患者未规律用药，治疗周期为3个月。

总之，曲霉菌性腹膜炎是腹膜透析患者的严重并发症，早期诊断和治疗可以显著改善预后。诊断主要依靠腹膜透析液培养，G试验和GM试验也可以作为一种辅助手段用于曲霉菌性腹膜炎的早期诊断和治疗监测。该病治疗方法包括拔除导管和抗真菌治疗，一旦确诊为曲霉菌性腹膜炎，倾向于在24 h内拔除导管，同时开始抗真菌治疗。伏立康唑作为一种新型的抗真菌药物，与传统的两性霉素B相比，不良反应少，疗效好，可用于曲霉菌性腹膜炎的治疗。