妊娠期糖尿病患者血清SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3水平与妊娠结局的关系

郭丹凤，曹晓辉，顾颖

南京医科大学附属无锡市妇幼保健院产科，江苏无锡214002

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期妇女首次出现或检出各类糖代谢异常，可引起孕妇酮症酸中毒、流产、胎儿畸形、巨大儿等，为妊娠期常见的并发症之一[1-2]。性激素结合蛋白(SHBG)为具有激素样功能的蛋白载体，其在肝脏内合成受血胰岛素水平影响，若合成不足，可造成性激素分泌及糖脂代谢紊乱[3]。摄食抑制因子1(Nesfatin-1)作为一种新型脂肪因子，可通过促进腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化，抑制肝脏糖异生，调节体内胰岛素抵抗[4]。25-羟基维生素D3[25(OH)D3]作为衡量机体维生素D含量的指标，可保护胰岛β细胞，其水平下降可造成不同程度糖脂代谢异常[5]。鉴于胰岛素抵抗在GDM发生发展过程中发挥决定性作用，故推测SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3参与该病演变并可能影响病情严重程度。本研究观察了GDM患者血清SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3水平变化，并分析其与胰岛素抵抗及妊娠结局的关系，旨在为GDM的诊治及预后评估提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2020年1月我院收治的GDM患者120例纳入病例组，另选取健康孕妇120例纳入对照组。纳入标准：年龄24～35岁；妊娠32～40周；病例组符合《妇产科学》中GDM相关诊断标准[6]。排除标准：多胎妊娠者；妊娠前患有心血管、肝脏、肾脏疾病者；合并多囊卵巢综合征、恶性肿瘤者；合并急慢性感染、免疫系统疾病、精神系统疾病者；近期服用影响血糖水平药物者。研究对象均知情同意，本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2 血清SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3检测及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)测算 清晨空腹状态下，抽取两组肘静脉血5 mL，3 000 r/min高速离心处理10 min，取上层清液待检。采用ELISA法测定血清SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3。以葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖，放射免疫法测定空腹胰岛素，计算HOMA-IR。HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。

1.3 妊娠结局观察 观察并比较两组妊娠不良结果发生情况，如早产、羊水过多、巨大儿、胎儿宫内窘迫、胎膜早破等。

2 结果

2.1 两组血清SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3水平及HOMA-IR比较 病例组血清SHBG、25(OH)D3水平低于对照组，Nesfatin-1、HOMA-IR高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组血清SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3水平及HOMA-IR比较

2.2 病例组血清SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3水平与HOMA-IR的相关性 病例组血清SHBG、25(OH)D3水平与HOMA-IR呈负相关，Nesfatin-1与HOMA-IR呈正相关(r分别为-0.820、-0.634、0.788，P均<0.05)。

2.3 两组不良妊娠结局发生情况比较 病例组不良妊娠结局总发生率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组不良妊娠结局发生情况比较[例(%)]

2.4 GDM患者不良妊娠结局的影响因素 病例组不同妊娠结局患者年龄、BMI、糖尿病家族史、高血压、高脂血症、血清SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3水平、HOMA-IR相比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3、表4。以GDM患者妊娠结局为因变量，将表3、表4中差异有统计学意义的因素纳入Logistic回归分析。赋值：年龄<27岁=1、≥27岁=2；BMI<23 kg/m2=1、≥23 kg/m2=2；无糖尿病家族史=0、有糖尿病家族史=1；无高血压=0、合并高血压=1；无高脂血症=0，合并高脂血症=1；血清SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3水平、HOMA-IR以平均值为界，低于平均值=1，高于平均值=2。结果显示，年龄、BMI、糖尿病家族史、高血压、高脂血症及血清SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3水平和HOMA-IR均为GDM患者不良妊娠结局的影响因素(P均<0.05)。见表5。

表3 病例组不同妊娠结局患者基本资料比较[例(%)]

表4 病例组不同妊娠结局患者血清SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3水平及HOMA-IR比较

表5 GDM患者不良妊娠结局的影响因素分析结果

2.5 血清SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3水平及HOMA-IR对不良妊娠结局的预测价值 血清SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3水平及HOMA-IR联合预测GDM患者不良妊娠结局的AUC最大(>0.9)，敏感度和特异度分别为92.50%、84.30%。见表6。

表6 血清SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3水平及HOMA-IR对不良妊娠结局的预测价值

3 讨论

目前关于GDM发病机制尚未完全明确，多认为其发生、发展是由多种因素共同作用的结果。SHBG是由肝脏合成的循环类固醇结合糖蛋白，其含量变化可引起体内性激素水平变化，被认为是2型糖尿病发病危险因素之一[7]。有研究指出，内源性性激素、甲状腺激素及胰岛素等均可影响SHBG分泌，尤其是高水平的胰岛素可明显抑制肝脏合成SHBG[8]。有学者指出，SHBG与2型糖尿病发病有关[9]。另有学者认为，SHBG水平对2型糖尿病病死率具有显著影响[10]。本研究结果显示，GDM患者SHBG水平明显下降，提示低水平的SHBG与GDM的发生发展有关。由于GDM患者胰岛素抵抗存在两种情况，一种是妊娠期生理性胰岛素抵抗，另一种是慢性胰岛素抵抗[11]，由此可见，患者孕前即存在胰岛素抵抗且可能延续至产后。本研究中，GDM患者SHBG水平与HOMA-IR呈负相关，分析原因，可能与GDM患者胰岛素抵抗、空腹血糖水平增加后，肝脏抑制SHBG合成有关。进一步研究发现，病例组中不良妊娠结局患者SHBG低于良好妊娠结局患者，提示SHBG水平下降可能是造成GDM患者不良妊娠结局的重要因素之一。

Nesfatin-1是位于下丘脑的摄食调控因子，由82个氨基酸组成的神经肽，主要发挥摄食功能。随着临床研究的不断深入，关于GDM患者体内Nesfatin-1水平变化的报道明显增多。有研究指出，妊娠期妇女血清Nesfatin-1水平较非妊娠妇女明显下降[12]，分析原因，可能是由于孕妇神经内分泌系统处于应激状态，影响Nesfatin-1水平。另有研究指出，GDM患者血清Nesfatin-1水平明显高于健康孕妇[13]，与本研究结果一致。原因在于Nesfatin-1与胰岛素共同表达于胰岛β细胞，在高血糖的刺激下，随胰岛素增高，β细胞所分泌Nesfatin-1增多，并释放入血。目前虽有研究发现，Nesfatin-1在摄食、调节糖脂代谢、胰岛素抵抗等方面发挥积极作用，但具体机制尚未完全明确[14]。本研究分析GDM患者Nesfatin-1水平与胰岛素抵抗的关系，发现Nesfatin-1与HOMA-IR呈正相关，提示GDM患者Nesfatin-1水平与胰岛素抵抗有关。分析原因，可能是由于Nesfatin-1通过多种途径上调胰岛素受体表达，增加胰岛素敏感性，从而减轻胰岛素抵抗程度。国内一项关于GDM患者血清Nesfatin-1水平的研究发现，HOMA-IR为Nesfatin-1水平的独立影响因素[15]，提示胰岛素抵抗可能影响血清Nesfatin-1水平，且随胰岛素抵抗逐渐加重，Nesfatin-1水平逐渐增高，推测GDM患者Nesfatin-1水平升高可能是一种反馈性保护机制，增多的Nesfatin-1可适应GDM状态下糖代谢紊乱。

1986年，国外学者首次报道胰岛素分泌异常者存在维生素D缺乏，补充维生素D半年后胰岛素分泌恢复正常[16]。另有学者指出，靶组织的钙离子浓度减少可造成胰岛素抵抗[17]，可能是由于胰岛素分泌为钙依赖过程，钙流动的调控影响胰岛β细胞分泌功能。维生素D改善胰岛素抵抗，可能是借助对钙的作用，调节胰岛素敏感性，其可作用于胰岛β细胞钙依赖性内切酶，促进前胰岛素转变为胰岛素，并加速胰岛素释放。25(OH)D3是衡量机体维生素D含量的最好指标[18]。本研究中，病例组25(OH)D3低于对照组，且与HOMA-IR呈负相关，分析原因，可能是由于高血糖时，葡萄糖自尿液大量排出，导致渗透性利尿作用将钙离子大量排出体外，使血钙浓度下降，而低钙可一定程度促进甲状腺旁激素分泌，从而升高细胞内钙离子浓度，使得胰岛素靶细胞的总磷酸丝氨酸化酶活化，降低胰岛素敏感性，促发胰岛素抵抗[19]。此外，机体的轻度炎症状态同样为胰岛素抵抗的危险因素。25(OH)D3作为一种免疫抑制剂，可一定程度下调IL-2、IL-18、TNF-α等炎症介质，对减轻机体胰岛素抵抗发挥重要作用[20]。本研究Logistic回归分析结果显示，25(OH)D3水平为GDM患者不良妊娠结局的影响因素。进一步分析发现，血清SHBG、Nesfatin-1、25(OH)D3水平及HOMA-IR联合预测GDM患者不良妊娠结局的敏感度和特异度分别为92.50%、84.30%，提示几项指标联合检测可能有助于预测GDM患者的妊娠结局。

综上所述，GDM患者血清SHBG、25(OH)D3水平降低，Nesfatin-1水平增高，三项指标均与胰岛素抵抗及妊娠结局有关，联合检测有助于预测不良妊娠结局。临床加强对三项指标的监测，对不良妊娠结局做好预判及治疗，有助于减轻GDM对母婴的伤害。