ABCG2基因rs2231142位点基因多态性与痛风易感性的关系

李瑞，秦丽岩，冀琨，陈邬锦，张蓓，刘业洲，田婷婷，孙玉萍

1新疆医科大学基础医学院，乌鲁木齐830017；2新疆医科大学公共卫生学院；3新疆医科大学第六附属医院神经外科

高尿酸血症是痛风发作的基础[1]。近年来，随着人们生活方式、饮食模式不断变化，高尿酸血症和痛风的发病率呈逐年增高趋势[2-3]。痛风的发作与遗传和环境因素密切相关，但确切的发病机制仍在不断探讨中。三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员2基因(ABCG2)作为一种重要的尿酸盐转运基因，与高尿酸血症和痛风的发作存在关联[4]。适当的规律运动能增强机体免疫力，预防多种疾病的发生。2013年1月—2019年6月，本研究拟探讨ABCG2基因rs2231142位点基因多态性与痛风易感性的关系，并分析其与环境因素的交互作用。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016—2019年于乌鲁木齐市某三甲医院就诊的293例男性痛风患者纳入痛风组，痛风诊断符合2015年美国风湿病学会制订的痛风诊断标准[5]。同时选取同一时间于该院进行体检的500例男性健康人群纳入对照组。纳入研究对象年龄20～70岁，相互间不存在血缘关系，并在新疆稳定居住。排除患有严重恶性肿瘤、血液疾病、肝肾功能不全及任何原因可能影响尿酸水平的患者(如近期服用降尿酸药物的患者、甲状腺功能减退症患者、白血病患者等)。本研究在研究对象知情同意的条件下开展，且符合医学伦理委员会的审批条件。

1.2 ABCG2基因rs2231142位点基因多态性检测方法 用血液基因组DNA提取试剂盒，按操作说明提取样本DNA并检测DNA浓度及纯度。用Primer Premier5.0软件设计引物，上游引物序列为5′-ATGTTGTGATGGGCACTCTGAC-3′，下游引物序列5′-AAAGCAACCATTTTTGACCATACAC-3′。经DNA扩增并对产物进行纯化后，用探针法对ABCG2基因rs2231142位点进行基因分型。

2 结果

2.1 两组ABCG2基因rs2231142位点基因多态性比较 见表1。

表1 两组ABCG2基因rs2231142位点基因型和等位基因频率分布比较[例(%)]

2.2 痛风发病危险因素分析结果 见表2～表4。将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入到多因素Logistic回归分析模型中，结果显示，高SUA、高GLU和高HDL-C是痛风发病的危险因素(P均<0.05，OR>1.00)，规律运动是痛风发病的保护因素(P<0.05，OR<1.00)。见表5。

表2 两组年龄、BMI、血压、血糖、尿酸水平比较

表3 两组肾功能与血脂指标水平比较

表4 两组吸烟、饮酒、规律运动情况比较[例(%)]

表5 痛风发病危险因素的多因素Logistic回归分析结果

2.3 ABCG2基因rs2231142位点不同遗传模型与痛风易感性的关系 ABCG2基因rs2231142位点加性模型中，GT、TT基因型相较于GG基因型能增加痛风的发病风险(OR分别为8.33、3.36，95%CI分别为5.30～13.09和2.18～5.19)；在显性模型中，GT+TT基因型相较于GG基因型可增加痛风发病风险(OR=3.50，95%CI2.55～4.81)；在隐性模型中，TT基因型相较于GG+GT基因型可增加痛风发病风险(OR=5.18，95%CI3.45～7.78)。见表6。

表6 ABCG2基因rs2231142位点不同遗传模型与痛风易感性的关系[例(%)]

2.4 ABCG2基因多态性与规律运动的交互作用对痛风易感性的影响 交互作用分析显示，ABCG2基因rs2231142位点GT+TT基因型与规律运动在相乘和相加模型中均存在交互作用，表现为痛风发病的保护因素(P<0.05，OR<1.00)；TT基因型与规律运动仅在相加模型中表现出交互作用，表现为痛风发病的危险因素(P<0.05，OR>1)。见表7～9。

表7 ABCG2基因rs2231142位点多态性与规律运动的相乘交互作用分析

表8 ABCG2基因rs2231142位点GT+TT基因型与规律运动的相加交互作用分析[例(%)]

表9 ABCG2基因rs2231142位点TT基因型与规律运动的相加交互作用分析[例(%)]

3 讨论

痛风是自限性炎症性疾病，发作主要是由于机体内高水平的尿酸以尿酸盐晶体形式沉积于关节及周围软组织，使受累关节疼痛、活动受限，常累及的关节包括跖趾关节、踝关节、指关节、肘关节、膝关节等[6-7]。人体内尿酸水平受尿酸生成量和尿酸排泄量的影响。尿酸生成量增高主要表现为机体摄入过多的嘌呤类食物如海鲜、动物内脏、酒精等及由于遗传因素使得体内嘌呤代谢异常。人体尿酸主要通过肾脏排泄，也有少部分通过肠道排泄。研究发现，约90%的高尿酸血症是由于尿酸排泄障碍所致，故肾脏排泄尿酸的能力与高尿酸血症及痛风的发生密切相关[8-10]。尿酸在肾脏首先经肾小球滤过，后被近端肾小管重吸收，再经过近端肾小管的分泌及重吸收后，才能随尿液排出体外。

痛风的发生受环境因素和遗传因素的共同调控，其中遗传因素有重要作用。大量遗传学相关研究证实，URAT1、GLUT9、SLC22A、ABCG2等基因参与肾脏排泄尿酸的调控，其中SLC2A9、ABCG2等基因主要调节肾脏对尿酸的分泌与重吸收，被定义为尿酸盐转运子基因[11-12]。ABCG2是一种参与尿酸排泄的转运蛋白，广泛分布于肾脏近曲小管刷状缘膜、小肠上皮细胞的顶端膜和肝脏细胞中。ABCG2基因位于人类染色体4q22-q23，由16个外显子和15个内含子组成，该基因发生变异显著影响人体血尿酸水平，且较其他尿酸盐转运体而言，该基因单核苷酸多态性位点最多[13-14]。ABCG2基因rs2231142位点是影响尿酸排泄的重要位点，该位点发生突变会使得核苷酸结合结构域不稳定，最终降低蛋白表达。研究发现，ABCG2基因rs2231142位点突变会使尿酸转运速率下降50%左右，能够解释10%～30%的痛风发病，与痛风的发生关系显著[15-16]。

本研究结果显示，ABCG2基因rs2231142位点基因型和等位基因频率在痛风组和对照组分布差异均有统计学意义。在加性模型中，GT、TT基因型相较于GG基因型表现为痛风的危险因素，能增加痛风的发病风险；在显性模型中，GT+TT基因型相较于GG基因型同样表现为痛风的危险因素；在隐性模型中，TT基因型相较于GG+GT基因型也是痛风的危险因素。本研究结果与相关研究结果相一致，即ABCG2基因rs2231142位点基因突变会增加罹患痛风的风险[17-18]。

基因—基因及基因—环境间的交互作用对痛风发病的影响已经被探索。DONG等[19]的研究结果表明，PKD2与ABCG2基因多态性间的交互作用不仅影响血清尿酸盐浓度，而且与高尿酸血症和痛风的发生发展相关。本研究交互作用分析结果显示，ABCG2基因rs2231142位点GT+TT基因型与规律运动在相乘和相加模型中均存在交互作用，表现为痛风发病的保护因素；TT基因型与规律运动仅在相加模型中表现出交互作用，表现为痛风发病的危险因素。适当的运动不仅能提高机体免疫力，预防多种疾病的发生，而且能有效保持关节功能。同时，适度的规律运动还能纠正胰岛素抵抗、通过消耗ATP降低血尿酸浓度，减少高尿酸血症和痛风的发生。

综上，ABCG2基因rs2231142位点基因多态性与痛风易感性存在关联，且与规律运动间存在交互作用。但本研究还存在不足，如样本量还需进一步扩大，研究人群不能仅局限于一个地区，产生交互作用的机制尚需进一步探讨等，今后需要深入研究以验证上述结论。