多发性甲状旁腺病变的诊断与治疗研究进展

林溪源，杨晓晴，王正寨,3，郑海涛

1潍坊医学院临床医学院，山东潍坊261000；2青岛大学附属烟台毓璜顶医院甲状腺外科；3滨州医学院第二临床医学院

多发性甲状旁腺病变是指原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)中的多腺体病变(MGD)，发病率占PHPT的9%～15%[1-2]。MGD的发病机制与PHPT相似，系甲状旁腺原发性病变组织致甲状旁腺激素(PTH)释放过多，导致一系列临床症状，主要为钙磷代谢紊乱所致的高钙血症、皮质骨吸收增加及肾钙质沉积。MGD的特征是两个或两个以上腺体以腺瘤、增生或其他形式受累。目前，PHPT的主要治疗方式为手术治疗，手术切除病变的甲状旁腺是惟一可以治愈PHPT的手段[3]。PHPT手术成功率较高，目前推荐的标准手术方式是双侧颈部探查术，手术失败主要是因为MGD导致手术切除不彻底。但是，PHPT多为单腺体受累，广泛探查往往给患者带来不必要的手术创伤，增加手术风险[4-5]。MGD的术前识别及精确定位已经成为临床亟待解决的问题。现就MGD的诊断及治疗相关文献进行综述，以期实现临床工作者对该病的正确识别，提高诊治水平。

1 MGD的诊断

MGD病理类型为腺瘤、增生或癌，常累及多个甲状旁腺腺体，常见甲状旁腺增生，少见甲状旁腺腺瘤，偶见于甲状旁腺腺瘤合并增生及其他情况[1]。家族性甲状旁腺功能亢进[如多发性内分泌肿瘤综合征(MEN)1、2A型等]、辐射暴露史、锂暴露史等均为MGD的常见病因。MGD的诊断应满足2个条件：符合PHPT的诊断标准；病变的甲状旁腺腺体≥2个。

1.1 临床表现 MGD的临床表现主要包括甲状旁腺功能亢进症的症状与甲状旁腺占位效应。前者主要包括因钙磷代谢紊乱所致的高血钙，典型者有骨痛、肾结石、腹部不适及精神症状等，更为严重者可能会发展为全身性纤维性骨炎，或因肾结石而产生致命性肾病。后者包括较大病变压迫喉返神经导致声音嘶哑，异位旁腺病变侵犯颈部交感神经导致霍纳综合征等。

根据MGD是否具有遗传易感性，将MGD分为家族遗传性MGD和散发性MGD。在临床实践中，大部分MGD是散发性的，约占PHPT的9%[6]。散发性MGD患者甲状旁腺功能亢进症状多较轻，甚至很多患者仅表现为甲状旁腺激素升高而血钙不升高[7-8]。家族遗传性MGD往往出现较早，但因家族史的缺失常常被忽略甚至误诊，常见于遗传性PHPT与其他内分泌和非内分泌肿瘤相关的综合征，如MEN1、2A或4型，甲状旁腺功能亢进颌骨肿瘤综合征(HPT-JT)；较少见于家族性孤立性甲状旁腺功能亢进(FIHPT)、家族性低钙血症(FHH)、新生儿重度甲状旁腺功能亢进(NSHPT)、常染色体显性中度甲状旁腺功能亢进(ADMH)。遗传性PHPT的发病原因主要为抑瘤基因的失活(如MEN1、MEN4、FIPHT、HPT-JT)、致瘤基因激活及细胞增殖增加(如MEN2A)及钙调节异常导致甲状旁腺反馈机制失调(如FHH、ADMH和NSHPT)。除PHPT常见的临床表现外，家族遗传性MGD的临床表现还具有各自特点(见表1)[9-12]。合并其他器官或腺体肿瘤的MGD，其甲状旁腺病变与其他部位的肿瘤可同步或不同步发生。

表1 家族遗传性MGD的临床特点

1.2 实验室检查 散发性MGD术前实验室检查表现与大多数PHPT患者并无差别。患者术前需测定血清钙、血清PTH、25-羟维生素D、血肌酐、尿素氮、24 h尿钙和24 h尿肌酐，必要时还可测定血清碱性磷酸酶以评价骨病的严重程度[1]。术前血清PTH检测有预测MGD的价值，当术前血清PTH<100 pg/mL，称为低基线水平PTH，患者MGD发生率为43%[13]。家族遗传性MGD不仅需要测定上述指标，当伴有其他器官肿瘤时，还需要测定其他器官或疾病相关的内分泌或外分泌指标。例如MEN1患者还需测定垂体相关激素、空腹血糖、胰岛素水平、胃泌素、胰高血糖素、VIP及PP等，MEN2患者需要检测降钙素、CEA及肾上腺激素等[9,11]。怀疑合并肾上腺嗜铬细胞瘤时，还应进行血、尿儿茶酚胺及其代谢产物检测。对于怀疑或确诊MGD的患者均应进行基因检测及家系谱调查，以期对家族遗传性MGD患者进行早期识别与干预[9,11-12]。家族遗传性MGD基因突变及遗传方式见表2。

表2 家族遗传性MGD基因突变及遗传方式

1.3 影像学检查 影像学检查主要用于术前对MGD患者的识别及对病变的甲状旁腺腺体进行定位。常用的影像学检查方法有超声检查、核素显像检查、CT/4D-CT检查及MRI检查。

超声检查因价格低廉、操作简便、可重复性强，已经成为临床诊断甲状旁腺病变较常用的检查手段。虽然超声检查对于甲状旁腺病变的阳性预测率高达93.2%[2]，但是最近一项Meta分析显示，超声检查对于MGD的敏感度较低[14]。且当甲状腺组织发生病变或甲状旁腺发生异位，超声检查对于甲状旁腺病变的敏感度也降低。超声检查对于甲状旁腺病变诊断的精准性也高度依赖于操作者的技术水平。

核素显像可以从功能上定位甲状旁腺病变，常用的甲状旁腺核素显像剂为99mTc-MIBI。MIBI具有术前定位准确、辐射剂量小等优点，SPECT/CT与MIBI的结合可以提高病变甲状旁腺的定位准确性，但对MGD的敏感度仅有66%，远低于甲状旁腺单腺体病变，并且随着病变腺体数目的增加，诊断敏感度降低[15]。分析认为，MIBI对于MGD诊断敏感度及准确率的降低，可能是由于MGD患者的甲状旁腺病变体积小、质量轻、功能低下导致，并且当MGD患者体积较大且功能较强的甲状旁腺发生病变时，掩盖了其他体积较小或功能较为低下的甲状旁腺病变。超声检查与MIBI联合应用诊断MGD的敏感度也不高于50%，对于术前超声及MIBI不能准确定位或定位不一致的甲状旁腺病变，其为MGD的可能性更大[2,16]。

增强CT/4D-CT对于较小甲状旁腺和纵隔内、食管后、颈总动脉鞘内、梨状窝内等异位旁腺的确定更具优势。有学者[17]用4D-CT成功预测6例MGD患者，准确率达到85.7%，而该研究称MIBI联合SPECT的敏感度仅为45%。另一项研究也显示4D-CT比MIBI-SPECT对于MGD的诊断敏感度更高(分别为58.2%、30.8%)[18]。RAMEAU等[13]综合前人发表文章认为，虽然4D-CT对MGD诊断敏感度仅为32%～53%，但是如果LBiPTH患者为罹患MGD的高风险患者，对高风险患者进行细致的4D-CT检查，则4D-CT准确定位出所有病变腺体的准确率就可高达83%。同时，SEPAHDARI等[19]研究表明，当4D-CT发现甲状旁腺病变直径<7 mm，那么该患者为MGD的概率高达85%，这对于仅仅发现单个病灶或其他腺体诊断不明确的MGD患者有较好的预测价值。SHO等[20]的研究也证实了这一点，他们把病变腺体直径的临界值提高到10 mm。而且现有预测MGD的评分系统也是基于4D-CT数据，无论是否有实验室数据，该评分系统都能够在PHPT患者的预期累积人群中识别出MGD高风险者[21]。但是4D-CT辐射剂量较大，约24 mSV，且需要静脉注射造影剂，肾功能不全及造影剂过敏者禁用。

MRI在MGD定位中具有无辐射且不需要静脉造影等优点，但使用率较低且不适用于幽闭恐惧症患者，鉴别MGD的准确率仅有67%[22]。BECKER等[23]研究显示，4D-MRI识别和定位MGD所有旁腺病变准确率达74%，效果优于4D-CT，但相比4D-CT检查费用昂贵，尚未完全推广。

目前尚无一项影像学检查可以独立地准确预测所有MGD患者及定位MGD患者的所有病变，但每一种影像学检查都有其独特优势。在临床工作中，可以联合应用两种或两种以上检查方法提高阳性预测值，进行术前定位，但是具体联用方案还有待探究。术前影像学检查可以为临床工作提供参考，更重要的还是外科医师在术中对病变腺体的判断与识别。

2 MGD的治疗

2.1 散发性MGD的治疗 手术是惟一可以治愈MGD的方法，目前推荐的手术方式为双侧颈部探查，次全甲状旁腺切除术或全甲状旁腺切除+自体移植术，同时建议切除颈部胸腺组织[9,10,24]。

次全甲状旁腺切除术可在原位保留50 mg左右血供良好的正常甲状旁腺组织，术后高钙血症持续不缓解发生率和复发率相对较高，二次手术时需要探查颈部，增加了喉返神经损伤机会。全甲状腺切除+自体移植术是切除全部的甲状旁腺组织，再取60 mg新鲜正常的甲状旁腺组织移植于自体前臂或胸锁乳突肌内。该术式复发率相对较低，且高钙血症复发时，仅需要切除移植的甲状旁腺组织，不需进行双侧颈部探查，避免了二次手术对喉返神经的损伤，但是易发生低血钙，严重时可导致呼吸肌痉挛，危及患者生命。目前，许多研究中心将切除的正常甲状旁腺组织冰冻起来，对日后发生低钙血症的患者进行甲状旁腺自体移植。

TONELLI等[25]的研究表明，与次全甲状旁腺切除术相比，年轻患者行全甲状腺切除术+自体移植术可延长无病生存期，并不会增加永久性低钙血症的风险。理论上全甲状旁腺切除术+自体移植术切除了所有腺体，解决了甲状旁腺病变潜在复发的可能，但是Meta分析未发现它与次全甲状旁腺切除术在疾病复发率方面的差异，其可能更易导致长期的甲状旁腺功能减退[24]。关于手术方式的选择，需要权衡利弊。MGD患者手术治疗应在不影响患者日后生活质量及保证手术安全性的情况下，尽可能将甲状旁腺病变完全切除，最小切除范围以不小于次全甲状旁腺切除为宜。

2.2 家族遗传性MGD的治疗 对于考虑为家族遗传性MGD的患者，应根据患者各自的基因突变特点、临床特点、术后复发率等情况，合理调整手术方案。

2.2.1 MEN患者的治疗 MEN1型MGD患者的术后复发率与基因型相关[24]，可用以指导手术，同时需要切除有症状的胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、VIP瘤，无症状的胰腺肿瘤切除需权衡利弊。许多胃泌素瘤引起的卓—艾综合征在甲状旁腺病变切除后可以改善，但是MEN1患者的胃泌素瘤通常是恶性的，且肿瘤越大越容易转移，已经证实>2 cm的胃泌素瘤手术切除可以使疾病相关生存率提高[10-11]。MEN4型患者报告较少，且无术前诊断患者，手术治疗方案及效果尚不清楚，目前手术处理同MEN1型患者。MEN2A型患者因其甲状旁腺病变较少复发，目前有推荐仅切除增大的甲状旁腺+双侧颈部探查术，同时行预防性甲状腺全切术+中央区淋巴结清扫术[10]。MEN综合征的患者如果怀疑合并肾上腺嗜铬细胞瘤，均应先行肾上腺手术。

2.2.2 其他类型家族遗传性MGD的治疗 HPT-JT综合征患者甲状旁腺癌发病率较高，因此不推荐使用自体移植术，因为会导致甲状旁腺癌的种植转移，当怀疑甲状旁腺癌(大而浸润性甲状旁腺肿瘤，血钙、甲状旁腺水平极高)时，应当同时进行同侧甲状腺腺叶及邻近软组织切除，如果淋巴结受累，还应行中央区淋巴结清扫[9,12]。FHH、FIHPT通常无症状，不会对患者造成伤害，因此不需要行手术治疗。

除上述外，术中应对MGD患者甲状旁腺病变的性质及手术彻底性进行评估，前者为排除甲状旁腺癌，后者为了确保甲状旁腺病变完全切除，减少手术失败率及术后复发率，目前常应用术中PTH监测(IOPM)评估手术彻底性。依据迈阿密标准，腺体切除10 min后血浆PTH下降值超过切开皮肤前或切除腺体前最高PTH值50%以上，即判断为完全切除病变的甲状旁腺组织；MGD患者的IOPM下降≥75%预测效果更佳[26]。同时，IOPM对于术前不能确诊的MGD有一定预测价值，有助于提高手术治愈率[27-30]。

总之，MGD在临床上较少见，其为PHPT患者手术失败的主要原因，越来越受到外科医师的重视。目前，对MGD治疗的难点主要是术前诊断和精准定位，我们推荐联用不同的检查方法，提高对甲状旁腺病变的检出率，尽可能地将其精准定位，并加强对异位甲状旁腺病变的识别。同时，应根据家族遗传性MGD突变基因的不同，采取针对性治疗，降低复发率，提高患者生存率。对家族遗传性MGD患者家系中高危患者应进行筛查，考虑到家族遗传型MGD患者腺体病变可异时发生，即使这部分患者仅出现单一的甲状旁腺病变，也不推荐仅对病变腺体进行手术。另外，虽现已出现治疗MEN2A型的酪氨酸酶抑制剂，但是家族遗传性MGD的分子靶向治疗相关研究仍任重道远。