NT- proBNP 与急性缺血性脑卒中的相关研究进展

李东东综述；彭乐审校

（南昌大学附属人民医院老年医学科，江西 南昌 330006）

脑卒中是指突然引起神经功能缺陷的一组急性脑血管疾病，具有较高的发病率、致死率、复发率[1]。 脑卒中是全球仅次于缺血性心肌病第二大死亡原因[2]。 在2016年全球疾病负担调查显示，大约550 万人死于脑卒中[1]。 在新加波，据估测，从2006年至2015年间，脑卒中的急诊住院人数每年增加了57%[3]。 在中国，脑卒中是致死、致残的主要原因，每年新发脑卒中患者超过250 万，并且，脑卒中后复发脑卒中高达25%[4]。 AIS 是脑卒中最主要的卒中类型，占70%左右[5]。 根据中国AIS 最新指南，AIS 按病因分为5 种亚型。 由于AIS 病因分型复杂、 病情进展快等特点，早期识别卒中病因分型、 早期治疗的方案选择对患者预后具有明显的意义[6]。 近些年来，NT-proBNP 已成为缺血性脑卒中临床诊治研究热点。 本文将NT-proBNP 在AIS的病因分型、预后等相关研究进展综述如下。

1 NT- pro BNP 的概述

脑钠肽（BNP）于1988年首次从猪脑组织中分离出来，发现其主要分布于心、脑、肾等组织中,但是在心脏组织中浓度最高[7]。编码人类脑钠肽(BNP)的基因位于1 号染色体上，其首先编码合成含134个氨基酸的Prepro-BNP，前26 个氨基酸构成信号分子，后108 个氨基酸残基组成ProBNP。 ProBNP由心室分泌入血浆，经蛋白酶水解后分解为两种成分，其成熟的BNP 是由羧基末端32 个氨基酸组成，NT-proBNP 则由中间的76 个氨基酸构成[8]。NT-proBNP 在正常人血浆内半衰期较长，为2h 左右。 NT-proBNP 经肾脏排泄，并且在体外环境中稳定性较强。 BNP 具有维持循环系统的容量平衡、调节血压和稳定渗透压等生物活性。 NT-proBNP 较多应用于心衰、缺血性心肌病、房颤等心血管相关疾病当中。 根据中国心衰指南2018 提到NTproBNP 能用于心力衰竭的临床治疗中[9]。国内郭玉梅等[10]研究得出，心衰分级越高，NT-proBNP 水平则更高。 在Vergaro 等[11]研究中，NT-proBNP 可预测中期（1年）和长期（5年）随访中患有慢性心衰和左室收缩功能障碍的老年和高龄患者的心血管和全因死亡率。 在RK 等[12]研究中，NT-proBNP 是稳定型冠心病患者发生不良心血管事件的重要预测指标。 在Sepehri 等[13]系统回顾研究分析显示NT-proBNP 升高与心房颤动的发生与复发相关，但是预测房颤发生事件的临界值不是很明确。

2 NT- proBNP 与缺血性脑卒中的相关性

2.1 NT-proBNP 与缺血性脑卒中高危因素相关缺血性脑卒中的高危因素包括高血压、 脂代谢异常、糖代谢异常和糖尿病等。 最近有研究显示NTproBNP 与高血压、脂代谢异常、糖代谢等疾病有相关性。 一项横断面研究显示了NT-proBNP 升高与高血压和血压升高之间存在正相关性[14]。 在Bower等[15]前瞻性研究中，对3798 名没有高血压的中年人进行了最长14年的随访(中位数=9年)，结果显示在随访期间观察了2113 例新发高血压事件，较高的NT-proBNP 基线与高血压风险增加相关，NT-proBNP 的最高四分位数与最低四分位数之间的高血压事件的调整危险比为1.24 ,(95%CI:1.08-1.42)。 在Sanchez 等[16]研究中也有相同的结果，并且当NT-proBNP 值大于135pg/m 时，发生高血压事件明显增加。 有研究表明钠尿肽也参与了脂肪代谢的调控[16]。 在Neeland 等[14]研究钠尿肽与体脂分布关系时发现，其特点是内脏和肝脏的脂肪分布会减少，而臀部、大腿的脂肪分布增加。 并且，NT-proBNP 的水平在肥胖者血浆浓度降低[17]。有关钠尿肽与糖尿病相关研究结果显示，钠尿肽血浆浓度基线与新发2 型糖尿病事件之间具有强相关性[18]。 有队列研究结果显示，在非肥胖或超重的亚组分析显示，与没有糖尿病的人相比，糖尿病患者的NT-proBNP 值增加2.6 倍[19]。 NT-proBNP 与 糖代谢异常或糖尿病相互作用的可能机制是：其一，参与血糖的控制和增加胰岛素敏感性方面可能是通过增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取发挥作用[18]；其二，可能是由于糖尿病引起钠尿肽处理或清除的改变，从而导致NT-proBNP 循环水平升高[20]。

2.2 NT-proBNP 与缺血性脑卒中相关基础病 缺血性脑卒中常常合并多种心血管疾病,包括心房颤动、心力衰竭、缺血性心肌病等。 在一项长达20年的随访的队列研究中显示，结果3314 例脑卒中患者中，有1044 例（31.5%）发生房颤[21]。 Li 等[22]在长达16年的前瞻性研究中,总共收集了9705 个没有心房颤动的个体，有1503 人发生了心房颤动事件，NT-proBNP 的升高与心房颤动发生事件明显相关，危险比为：2.82,(95%CI:2.34～3.39)。 缺血性脑卒中与心力衰竭也常常共存[23]，Pongmoragot 等[23]在一项关于脑卒中与心力衰竭相关性研究中,总共纳入12396 例脑卒中患者，有1124 例(9.1%)出现心力衰竭。 缺血性脑卒中与缺血性心肌病共存也不少见，有相关meta 研究显示，在卒中患者中，每年有2.2%发生心肌梗死[24]。 在尸检或多层计算机断层扫描(MDCT)研究中，约70%的脑卒中患者存在一定程度的冠状动脉疾病[25]。 在Nikorowitsch 等[26]对2193 例冠心病患者的血浆水平进行了测量,得出高水平NT-proBNP 与冠心病患者的全因死亡和心肌梗死具有明显相关性，风险比是1.64,(95%CI:1.39～1.92)。 同样，在Huang 等[27]调查NT-proBNP在中国不同年龄段的急性冠脉综合征患者中的预后分析发现，共有1512 名急性冠脉综合征患者，结果分析发现NT-proBNP 是预测急性冠脉综合征患者长期死亡率有意义的生物标志物。

3 NT- proBNP 在AIS 的病因分型诊断

不同的缺血性脑卒中病因，有不同的治疗措施，但是，有研究显示，有超过四分之一的缺血性脑卒中患者的病因仍不清楚[28]。 一些血浆生物标志物用来协助AIS 的病因分型，多与缺血性脑卒中的凝血功能、炎症或内皮损伤相关标志物有关，包括D-二聚体，肌钙蛋白T，C 反应蛋白等[29,30]。 近年来，NT-proBNP 已成为AIS 病因分型标志物的研究热点。 在瑞典人John 等[31]对4864 名非心血管癌症研究人群进行了长达14.9±3.0年的随访，结果分析显示，血浆高水平NT-proBNP 与心源性栓塞型卒中显著有关，但与其他类型的缺血性卒中无关，最高四分位与最低四分位风险比为5.64,(95%CI:1.66-19.20)。 2017年，Bai 等[32]比较BNP 或NTproBNP 用于诊断心源性脑卒中的meta 分析中，总共纳入10 项BNP 前瞻性队列研究和6 项NTproBNP 前瞻性队列研究，分析发现BNP 和NTproBNP 在区分成年人缺血性脑卒中患者心源性脑卒中和非心源性脑卒中的诊断准确性相似（AUC：0.87），然而，BNP 有更高的敏感性（0.65 vs 0.55），NT-proBNP 有更高的特异性（0.85 vs 0.95）。 日本人Okada 等[33]研究纳入279 例被诊断为AIS 的患者，心源性脑卒中患者的血浆NT-proBNP 水平明显高于非心源性脑卒中患者，区分心源性卒中与非心源性卒中的NT-proBNP 临界值332 pg/mL，其灵敏度（98.3%）和特异性（75.8%）。 NT-proBNP 在缺血性脑卒中相关心源性脑卒中升高的机制可能有：⑴心源性卒中患者常常合并心房颤动，房颤(合并或不合并其他心血管疾病)相关的卒中占全部心源性卒中的79%以上[34]；⑵心脏因心源性脑卒中而出现短暂衰竭，导致利钠肽水平升高[28]。

4 NT- proBNP 在AIS 的预后

许多临床研究已经证实，NT-proBNP 与AIS的预后有显著相关性，NT-proBNP 在AIS 后的全因死亡率、心脑血管不良事件、功能结局有明显的预测价值。 Dieplinger 等[35]在运用炎症指标、心血管标志物等预测急性缺血性中风后短期90d 的全因死亡率时，结果发现NT-proBNP 是90d 全因死亡的强有力的独立预后指标。 同时，NT-proBNP 也是AIS 长期全因死亡率的预后因子，HK 等[36]纳入86名AIS 患者，随访1年结果显示，缺血性脑卒中后NT-proBNP 水平的升高与不利的临床结果（充血性心力衰竭≥3 级、急性心肌梗死、复发性脑卒中或任何原因死亡）呈强独立相关。 同样，在大型前瞻性队列研究也得到了相同的试验结果，Yang 等[37]对来自中国AIS(CATIS)抗高血压试验的3126 例AIS 患者的血清NT-proBNP 基线水平进行了测量,随访1年后分析发现高NT-proBNP 水平与AIS 患者死亡率和心血管事件以及较差的功能结局相关，NT-proBNP 高四分位数与最低四分位数的危险比:1.47,(95%CI:1.01～2.13)。在英国的大型前瞻性牛津血管研究(OXVASC)，也用相同的结果表明NT-proBNP 可独立预测TIA 或轻度卒中患者的早期死亡[38]。 然而，在Tu 等[39]研究发现，在校正了可能的混杂因素之后分析发现NT-proBNP 与AIS 功能结局预后无关,危险比为1.01,(95%CI:0.99～1.08)和死亡率危险比为1.06,(95%CI:0.48～1.42)。 但是,在Zhao 等[40]Meta 分析纳入11 项研究总共10498例患者，结果分析发现：血浆NT-proBNP 水平升高与缺血性脑卒中患者死亡风险增加相关,全因死亡率: 危险比为2.43,(95%CI:1.62～3.64)；缺血性卒中后NT-proBNP 水平较高与功能不良增加相关危险比为1.68,( 95%CI:1.13～2.50)。 NT-proBNP 在AIS中的作用机制尚不清楚，其一：机体可能存在脑-心相关作用机制，脑损伤会影响心脏[41]。 在缺血性中风患者中，观察到下丘脑-垂体-肾上腺轴的早期和持续的激活，以及儿茶酚胺水平的大量增加持续[42]。 高水平的血浆儿茶酚胺可通过作用于心脏内的a、β 肾上腺素受体，诱导心肌细胞缺氧和凋亡，可能导致心功能障碍[43]。 在临床研究中发现，大约20% AIS 患者存在收缩功能障碍，在超声心动图显示室壁运动功能改变[44]。 其二：NT-proBNP 与心源性卒中有显著的相关性[32]，心源性脑卒中在全部缺血性卒中占14%～30%，心源性卒中患者死亡率更高[34]。 NT-proBNP 与AIS 再复发具有相关性，在Zeng 等[45]研究中，最高四分位与最低四分位的复发风险比为3.24,(95%CI:2.38～5.22)。 但是，目前有关NT-proBNP 与AIS 患者预后的临界值尚无统一标准。 其次，NT-proBNP 的水平与预后严重程度分层也不清楚，今后需要进一步研究。 并且，NTproBNP 与急性脑卒中后复发性脑卒中相关研究报道较少，今后需要更多的研究进一步证实，并且得出最佳复发临界值。

5 总结

目前，NT-proBNP 在AIS 的研究也逐步成为研究热点，在本文综述当中，NT-proBNP 在AIS 的病因鉴别与预后具有明显相关性，在以后的临床诊治中，对于急性脑卒中患者需要监测血浆NTproBNP 水平，以便更好的做出病因诊断以及预后判断，以便做出正确的治疗方案，减少短期及长期死亡率以及卒中复发，但是，对于NT-proBNP 在AIS 的病因鉴别诊断、及预后评估尚无明确的临界值，今后需要更多的临床研究进一步明确。