肿瘤相关急性肾损伤的临床防治进展

滕 杰 丁小强

近年来，随着恶性肿瘤发病率和患病率快速增长，肿瘤相关肾损伤的发生日益增多。在肿瘤相关肾脏疾患中，以急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)最为常见。AKI发生时，肾功能减退可影响多种抗肿瘤药物的生物利用度和(或)安全性、抗肿瘤疗效，并增加药物的毒副作用，进而影响肿瘤治疗方案的制订和实施，导致肿瘤患者住院时间延长、治疗费用增加、总体预后不良等。由于尚缺乏有效治疗AKI的方法，因此在肿瘤防治过程中，AKI的预防极为重要。

1 肿瘤相关AKI的流行病学

迄今为止，肿瘤相关AKI最大样本量的流行病学资料来自丹麦。Christiansen等[1]的回顾性分析结果显示，在1999—2006年间的120万人群中，肿瘤患者>3.7万例；罹患肿瘤1年和5年内人群AKI发生率分别为17.5%、27.0%，其中肿瘤伴远处转移患者的AKI发生率最高。较易并发AKI的肿瘤为肾细胞癌、多发性骨髓瘤、肝癌、白血病等。Cheng等[2]回顾性分析了国内多中心136 756例成人肿瘤患者的临床资料，AKI总发生率为7.5%，其中社区获得性AKI占1.6%，院内获得性AKI占5.9%；AKI发生率较高的肿瘤为膀胱癌、白血病、淋巴瘤。

2 肿瘤相关AKI病因及其发病机制

肿瘤相关AKI的病因，除可分为肾前性、肾性、肾后性外，还可分为来源于肿瘤本身、肿瘤治疗药物、肿瘤并发症相关AKI。肿瘤除可压迫或阻塞尿路而引起梗阻性肾病外，部分肿瘤(尤其是淋巴瘤、多发性骨髓瘤)还可直接侵犯肾脏，导致肾功能持续恶化。

肿瘤的常用治疗药物，如细胞毒性化学治疗(简称化疗)药物、靶向药物、免疫检查点抑制剂、抗感染药物等均可引起肾实质不同程度的损伤。其中，化疗药物、靶向药物和免疫检查点抑制剂是引起肿瘤治疗相关AKI的常见药物。与AKI发生较为相关的化疗药物是顺铂、丝裂霉素C、甲氨蝶呤、异环磷酰胺和培美曲塞等。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)及其受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是常见的抗肿瘤治疗靶点，在正常肾组织中有不同程度的表达，故肾脏亦为相应靶向药物的攻击目标，导致急慢性肾损伤的发生。免疫检查点抑制剂可引起免疫介导的不良事件，导致AKI发生，包括间质性肾炎和急性肾小管坏死等。其他常用药物如抗感染药物、NSAID、对比剂等也可引起各种肾损伤。

肿瘤相关并发症如脓毒症、溶瘤综合征(tumor lysis syndrome, TLS)、腹腔间隔综合征(abdominal compartment syndrome，ACS)等均可引起AKI。

3 肿瘤相关AKI发生的危险因素

除AKI发生的常见危险因素外，肿瘤患者还合并肿瘤相关的其他危险因素。实体或血液系统恶性肿瘤患者AKI发生的危险因素包括年龄>65岁、充血性心力衰竭、合并CKD、糖尿病、失代偿性肝硬化或肝衰竭、肾病综合征、容量不足、脓毒症、多发性骨髓瘤、泌尿系统肿瘤、白血病和淋巴瘤、肝细胞癌、胆管癌等[3]。

4 肿瘤相关AKI的预防策略

肿瘤相关AKI的常规预防策略包括动态监测高危患者的尿量和肾功能，及时纠正AKI发生的危险因素，尽量减少药物肾毒性，及时纠正肾前性因素，优化容量，稳定血流动力学，改善心功能，纠正贫血等[4]。此外，还需根据肿瘤患者已存在的AKI危险因素，进行针对性干预。

4.1 肿瘤本身相关AKI的预防

4.1.1 白血病和淋巴瘤的AKI预防 白血病和淋巴瘤患者AKI发生的危险因素包括对比剂、化疗药物、免疫抑制剂的使用，以及造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)、TLS等。因此，对于此类患者，需仔细甄别AKI发生的危险因素，予以针对性干预，并在权衡药物治疗安全性的同时，积极治疗原发病。

4.1.2 多发性骨髓瘤的AKI预防 肾小球滤过的大量游离轻链可直接损伤近端肾小管细胞，同时在远端肾小管与Tamm-Horsfall蛋白结合，形成管型堵塞肾小管，导致骨髓瘤管型肾病，后者也是多发性骨髓瘤患者AKI发生的主要危险因素。早期应用硼替佐米等新型药物积极治疗原发病有助于预防AKI发生[5]。其他预防性支持治疗包括及时纠正容量不足，纠正高钙血症，避免或慎用肾毒性药物等。血浆置换和高截留分子量滤过膜血液透析可快速清除外周循环中游离轻链，但两者的治疗效果尚待进一步研究证实。

4.1.3 肾细胞癌的AKI预防 接受单侧根治性肾切除术后，AKI的发生风险增加。行肾部分切除术的患者AKI、CKD的发生风险取决于切除后剩余肾实质的数量。因此，肾细胞癌术后预防AKI的发生，关键在于围手术期对高危患者进行筛查和处理，包括评估患者的基线肾功能和尿蛋白水平测定，控制血糖和血压，避免使用肾毒性药物和肾灌注不足等，以降低术后肾功能减退的发生风险[6]。

4.1.4 肿瘤所致梗阻性肾病的预防 对于肿瘤所致的尿路压迫或阻塞，须尽早对其进行识别并采取措施，如肾盂穿刺留置引流管、置入输尿管支架、行开放性手术等，及时解除梗阻，以预防肾损伤进行性加重[7]。

4.2 肿瘤治疗药物相关AKI的预防

4.2.1 顺铂相关AKI的预防 顺铂是常用的细胞毒性药物之一，可直接损伤肾小管，导致氧化应激损伤和肾小管细胞凋亡。顺铂所致的肾损伤呈剂量依赖性，用药后3 h肾血流量减少导致肾小球滤过率降低。充分水化联合甘露醇强制利尿可显著降低尿液中未结合顺铂水平，减少药物在肾脏蓄积，从而减轻肾损伤[8]。临床上常首选静脉补液，补充镁剂(8～20 mEq)可能有助于减轻肾损伤。袢利尿剂的使用目前尚存争议，对于大剂量顺铂治疗和(或)合并高血压等需行强制利尿的患者才考虑使用甘露醇。此外，活性氧清除剂氨磷汀可通过增加活性氧与巯基结合起到肾保护作用，可用于预防顺铂治疗所致的肾损伤[9]。

4.2.2 甲氨蝶呤相关AKI的预防 抗叶酸类抗肿瘤药甲氨蝶呤，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制来阻止肿瘤细胞生长和增殖。使用大剂量甲氨蝶呤(>500 mg/m2)可直接损伤肾小管，或在小管内形成结晶而导致肾损伤发生。临床上，碱化尿液和积极水化治疗有助于预防甲氨蝶呤形成的结晶沉积于肾小管[10]。

甲酰四氢叶酸(亚叶酸钙)通过绕过封闭的二氢叶酸还原酶途径，有效发挥其解毒作用，用于预防甲氨蝶呤肾毒性和非肾脏并发症的发生；大剂量甲氨蝶呤输注后24 h内应给予亚叶酸钙解救用药。此外，谷卡匹酶可快速地将甲氨蝶呤代谢为非活性化合物，适用于因肾衰竭导致血液中甲氨蝶呤达到中毒水平的患者解毒；应在大剂量甲氨蝶呤输注后48～60 h内给予谷卡匹酶，超过此时间窗用药，可能无法有效预防甲氨蝶呤产生严重毒性[11]。血液透析(尤其是高通量膜血液透析)、血液灌流等也可清除循环中的甲氨蝶呤，但需注意甲氨蝶呤水平反弹时，仍需联合大剂量亚叶酸钙治疗以预防甲氨蝶呤肾毒性发生。

4.2.3 丝裂霉素C相关AKI的预防 丝裂霉素C可通过对内皮的直接毒性作用诱发血栓性微血管病(thrombotic microangiopathies，TMA)，其肾毒性呈剂量依赖性。临床上常将丝裂霉素C的使用疗程限制在2～3个月，以避免其累积剂量>40 mg/m2。

4.2.4 其他化疗药物相关AKI的预防 嘧啶类抗肿瘤药物吉西他滨、烷化剂异环磷酰胺、叶酸拮抗剂培美曲塞均具有潜在肾毒性，对于使用上述化疗药物的患者除了AKI的常规预防措施外，目前尚无其他特异性预防措施和策略。

4.2.5 靶向药物和免疫检查点抑制剂相关AKI的预防 目前尚无针对靶向药物和免疫检查点抑制剂等新型抗肿瘤药物相关AKI的具体预防措施。常规预防措施包括优化容量状态，避免同时使用其他肾毒性药物。靶向药物或免疫检查点抑制剂治疗期间出现任何原因不明的肾功能减退，均应评估是否由靶向药物或免疫检查点抑制剂所致，并评估能否进行肾穿刺活组织检查(简称活检)，以尽早明确肾损伤的病因，给予针对性的干预措施。此外，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者应尽量避免使用质子泵抑制剂[12]。

4.2.6 双膦酸盐相关AKI的预防 双膦酸盐的肾毒性机制目前尚不明确。双膦酸盐相关AKI的主要预防措施包括根据基线肾功能情况减少药物剂量、延长双膦酸盐输注时间等。

4.2.7 HSCT相关AKI的预防 AKI是HSCT后常见并发症。HSCT致AKI发生的原因包括化疗药物直接毒性、放射治疗(简称放疗)或使用其他肾毒性药物、脓毒症、移植相关TMA、移植物抗宿主病等[13]。HSCT相关AKI的处理主要是支持治疗，对于肾灌注不足者，应立即给予静脉补液；对于内科治疗无效者，应适时启动肾脏替代治疗包括连续性肾脏替代治疗。

4.2.8 TMA相关AKI的预防 肿瘤患者的TMA可能与肿瘤本身、抗肿瘤治疗药物使用或HSCT相关，其中抗肿瘤治疗药物所致的TMA可分为Ⅰ型(由化疗药物引起)和Ⅱ型(由抗VEGF药物引起)[14]。肿瘤患者TMA尚无特异性预防措施，纠正AKI发生的危险因素、移植前减低强度预处理，早期发现并有效治疗脓毒症、TLS、肝窦阻塞综合征，尽量减轻干细胞骨髓输注的相关毒性等可能有助于减少HSCT患者AKI的发生。肿瘤患者均可能发生TMA，应及早行肾穿刺活检明确诊断并给予针对性治疗。VEGF或VEGFR通路抑制剂所致Ⅱ型肿瘤治疗药物相关TMA常表现为高血压、AKI，有或无蛋白尿、肾脏TMA病理改变，降压治疗并停用抗VEGF或VEGFR药物有助于保护患者的肾功能[15]。

4.2.9 对比剂肾病的预防 对比剂肾病是静脉注射碘对比剂的常见并发症。若患者造影前估算的肾小球滤过率<30 mL/min，应采用常规的预防措施[16]，包括适当减少对比剂用量、使用等渗对比剂、造影前后以0.9%氯化钠溶液进行水化、停用其他肾毒性药物等。

4.3 肿瘤并发症相关AKI的预防

4.3.1 TLS相关AKI的预防 TLS多发生于肿瘤细胞增殖速度快及治疗后肿瘤细胞大量死亡的患者，常见于血液系统肿瘤。TLS发生的危险因素包括肿瘤和患者两个方面。除肿瘤本身外，血清乳酸脱氢酶水平增高、外周血白细胞计数>50 000/mm3、大量肝转移灶、骨髓受累、肿瘤分期、肿瘤细胞增殖速度、对化疗药物的敏感性等均为TLS发生的危险因素。与患者相关的危险因素包括年龄、血容量不足、既往CKD史、高尿酸血症、低钠血症等。TLS的预防包括充分水化和药物治疗以降低血尿酸水平，预防肾损伤发生。对于TLS低危患者，需密切监测其肾功能、尿量变化，同时给予水化治疗；对于TLS中危患者，于限制性化疗前1～2 d至化疗后7 d静脉水化和口服别嘌醇治疗以降低血尿酸水平；对于TLS高危患者，首选静脉水化和拉布立酶治疗。容量过负荷者可适当给予利尿剂，但不建议常规使用利尿剂或碱化尿液。

4.3.2 ACS相关AKI的预防 ACS常被定义为腹腔内压力>10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，若腹腔内压力>20 mmHg伴脏器功能不全，腹部减压后症状改善，则ACS诊断更为明确。根据引起ACS的不同病因，可给予利尿剂、腹腔穿刺引流、结肠减压加鼻胃管抽吸、开腹减压等治疗。

综上所述，AKI是肿瘤及其相关治疗后的常见且严重的并发症。对于肿瘤患者，积极防治AKI有助于抗肿瘤治疗方案的顺利实施，进而提高抗肿瘤治疗的疗效。建立肿瘤相关AKI临床防治的多学科协作机制，及时识别AKI高危患者，及早实施适当的预防措施和干预治疗，对降低肿瘤相关AKI发病风险和改善患者预后极为重要。