免疫检查点抑制剂相关的肾损伤

2021-01-09 08:25汪年松

上海医学 2021年9期

王锋汪年松

免疫检查点抑制剂(ICI)治疗大大提高了恶性肿瘤患者的总体生存率，已经成为多种恶性肿瘤的主要治疗方法。ICI通过阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4) 和程序性死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)等检查点正向调控T细胞免疫应答，在发挥强大的抗肿瘤活性的同时，因机体免疫系统的非特异性激活等原因而导致出现一系列被称为免疫相关不良事件(irAE)的自身免疫现象。ICI治疗诱导的irAE可累及全身各系统，其中，肾脏irAE整体发病率较低，但也有严重临床事件发生，甚至威胁患者生命，需要引起重视。本文将结合国内外最新研究成果，对ICI相关的肾损伤进行讨论，为临床医师提供参考。

1 ICI相关肾损伤

1.1 急性肾损伤(AKI) AKI是接受ICI治疗的肿瘤患者中最常报道的肾损伤类型[1]。根据Cortazar等[1]的报告，ICI相关AKI的总体发病率估计为2.2%；接受伊匹木单抗(ipilimumab)和纳武利尤单抗(nivolumab)联合治疗的患者AKI发生率(4.9%)高于接受伊匹木单抗(2.0%)、纳武利尤单抗 (1.9%)或帕博利珠单抗(pembrolizumab，1.4%)单一治疗的患者。AKI的中位发病时间为ICI开始后14周[四分位数范围(IQR)，6～37周]或最后一次ICI给药后2周(IQR，2～3周)[2]。联合应用CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂、基线肾功能不良或使用质子泵抑制剂通常会增加ICI相关AKI的发生风险[2]。急性间质性肾炎(AIN)是ICI诱导的AKI患者中最常见的病理学类型[1]，炎症病灶主要由CD3+CD4+T淋巴细胞组成，伴有不同程度的浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润[1]。尽管肾活组织检查(简称活检)显示为间质性肾炎，但大多数患者(79%)无嗜酸性粒细胞增多[2]。近年来，有不少研究[3-4]报道了纳武利尤单抗单一治疗或与伊匹木单抗联合治疗后发生AKI的病例，经肾活检显示小叶间动脉肉芽肿性血管炎，伴或不伴AIN，但未观察到肾小球肾炎相关病理学表现。

1.2 肾小球肾炎出现ICI的肾脏不良反应患者的尿液分析很少发现血尿和蛋白尿，可能与ICI的肾损伤机制较少涉及肾小球有关。如果发现镜下血尿、蛋白尿或红细胞管型，应考虑ICI相关的肾小球肾炎。最近一项对ICI相关的肾小球疾病的系统综述显示，肾小球肾炎最常见的病理学类型为寡免疫复合物型肾小球肾炎和(或)血管炎，其次为C3型肾小球肾炎；接近半数患者同时伴有急性肾小管间质性肾炎(ATIN)[5]。12例寡免疫复合物型肾小球肾炎中，只有2例患者的血清抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性，表明大多数患者为ANCA阴性血管炎[5]。

1.3 肾病综合征(NS) 自Kidd等[6]首次在KidneyInt上报道了使用伊匹木单抗后发生微小病变型肾病(MCD)的病例以来，每年都有新发病例的报道。 ICI治疗相关的NS最常见的病理学类型是MCD，也可见其他类型，如局灶节段性肾小球硬化(FSGS)[7]、膜性肾病[8]。伊匹木单抗相关的NS发生后立即停用ICI，给予糖皮质激素和适当剂量吗替麦考酚酯治疗，能使大部分患者肾功能部分或完全恢复，NS部分或完全缓解；而上述处理不能使纳武利尤单抗引起的MCD患者肾功能和NS获得改善[9]。目前报道的病例中，仅1例ICI治疗相关的NS病理学类型表现为膜性肾病，该患者同时发生AIN；在停止ICI治疗，予糖皮质激素治疗后肾功能完全恢复(尿蛋白/肌酐<0.5)，表明膜性肾病与ICI治疗有关，而不是因为潜在恶性肿瘤的进展所致[8]。

2 ICI相关肾损伤的发生机制

正常情况下，PD-1或CTLA-4属于T细胞活化的共抑制分子，ICI结合到靶点后，阻断了T细胞、抗原提呈细胞(APC)和肿瘤细胞之间的相互作用，使PD-1或CTLA-4不再抑制T细胞的活化、增殖和分化。然而，在ICI发挥抗肿瘤活性的同时也引发了的炎症反应，这将导致irAE。目前对ICI相关肾损伤的发生机制知之甚少，可能的机制如下。①打破外周免疫耐受或诱导产生自身抗体致肾损伤。PD-1及其配体一方面通过促进调节性T细胞(Treg)的发育并加强其抑制功能，另一方面通过直接抑制逃入外周的潜在致病性自身反应性T细胞来维持外周耐受[10]。PD-1敲除的小鼠自发发展为狼疮样肾小球肾炎，其特征是出现自身抗体和轻度肾小球肾炎[11]。CTLA-4缺陷的小鼠迅速发展成淋巴细胞增生性疾病，伴有多器官淋巴细胞浸润和组织破坏[12]。现已证实，肾小管表达PD-L1, 并参与抑制CD4+T淋巴细胞的活化，肾小管上皮细胞PD-L1缺乏可通过促进Th1细胞介导的免疫反应而导致肾毒性肾炎[13]。②诱导药物特异性记忆T细胞重新激活。ICI治疗引起的免疫激活的潜在并发症包括过去外源性肾毒性药物接触引起的记忆T细胞重新激活，这会导致炎症细胞在肾脏浸润，并发展为 ATIN[14]。③促炎性细胞因子大量释放。ICI相关肾损伤炎症病灶常伴有CD4+T淋巴细胞大量浸润，随之释放促炎性细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α，从而产生肾脏炎症环境而导致肾损伤[15]。④肾组织与肿瘤组织存在同种抗原。由于ICI诱导的irAE类似于自身免疫性疾病，合理推测某些肿瘤与肾组织间存在同种抗原。正常肾组织和肾细胞癌之间似乎就存在共享表位并驱动了强大且持续的免疫反应[16]。

3 ICI相关肾损伤的管理

良好的管理首先依赖于医师对患者病情的充分认识，识别危险因素；其次需要密切监测，每次给药前监测患者的血清肌酐，直到肌酐恢复至1级或以下。美国临床肿瘤学会(ASCO)根据不良反应常用术语标准(CTCAE)分级标准建议：①对于发生1级肾毒性者暂时保留ICI治疗，同时密切监测其肾功能；②对于出现大多数2级肾毒性者暂停ICI治疗，当肾毒性症状改善至1级或更低时可予恢复，必要时应用糖皮质激素治疗；③如出现3级肾毒性，永久终止ICI治疗，并予高剂量糖皮质激素初始治疗[泼尼松1～2 mg/(kg·d)或甲泼尼龙1～2 mg/(kg·d)]；④发生4级肾毒性反应时，除永久终止使用ICI并予高剂量糖皮质激素治疗外，还建议肾脏科医师评估患者整体状况[17]。ASCO也建议：除非需要排除泌尿系统感染，不需要常规进行尿液分析；如果没有发现其他潜在的AKI病因，则应放弃活检，直接进行免疫抑制治疗[17]。因为ICI相关的肾小球疾病很少发生，在这份权威的临床指南中，并未将血尿和蛋白尿考虑在内。然而也有学者指出24 h尿蛋白定量>3.5 g可作为肾活检的绝对指征，重复测量24 h尿蛋白定量均在1.0～3.5 g范围内可作为肾活检的相对指征[18]。然而，临床上由于恶性肿瘤本身、感染或使用对比剂等多种因素都可引起AKI，准确判断AKI的病因相当困难，应适当放宽肾活检的指征，以更好地了解肾脏损伤的病理生理学。尽管停止ICI和予糖皮质激素治疗可预防永久性肾功能受损和与之相关的肾脏替代治疗，且为ICI相关肾损伤的主要治疗方法，但因此获得肾功能完全恢复的患者不到50%，并且可能复发；而且ICI相关的AKI患者未获肾功能恢复与其较高的死亡率独立相关[2]。当患者出现糖皮质激素难治型ICI相关肾损伤或明显的糖皮质激素依赖时，应考虑更换激素或与其他免疫抑制药物联合使用。已有研究结果[19]显示，生物制剂单独或与糖皮质激素联合用药可使ICI相关肾损伤患者获益。

4 免疫检查点抑制治疗与肾移植后排斥反应

实体器官移植受者因需要长期接受免疫抑制治疗和致癌病毒感染，而容易发生继发性肿瘤。一项对69例肾移植术后发生恶性肿瘤的患者进行的多中心回顾性研究[20]结果显示，尽管癌症预后有所改善，但与未接受ICI治疗的患者相比，接受ICI治疗后，肾移植排斥反应的发生率明显增加。发生肾移植排斥反应通常意味着患者回到终末期肾脏病，需要重启透析治疗，甚至导致死亡[21]。因此，由于肾移植排斥反应的风险增加，在这类患者中使用ICI之前，医师应严格权衡利弊。移植排斥反应出现在首次ICI治疗后几天至几个月不等，目前报道中，最长4个月后发生排斥反应[22]。实验室结果常显示血清肌酐(sCr)水平明显升高[21]，表明肾功能迅速恶化。组织学上，移植肾通常表现为急性细胞排斥，伴有间质浸润和肾小管炎[23]。目前尚无有效的生物标志物预测肾移植排斥反应，其准确诊断依赖于肾活检。鉴于ICI诱导的肾移植排斥反应后果严重，临床医师正致力于寻找一种敏感的生物标志物，可作为患者移植排斥反应的有效预测因子。传统的生物学标志物检测方便[21](如sCr)，但预测同种异体移植排斥反应的灵敏度和特异度都较低[24]。Hurkmans等[25]近期发现，供体来源的细胞游离DNA (dd-cfDNA)可能是早期预测ICI诱导的肾移植排斥反应的有价值的生物学标志物。该研究报道，患者在服用纳武利尤单抗之前，dd-cfDNA较低(0.9%)；给药1周后，上升至2.9%；12 d后，即排异反应发生时，上升至最高水平23.1%。因此，对于接受ICI治疗的肾移植术后继发恶性肿瘤的患者，当dd-cfDNA水平逐渐上升时，应提高警惕肾移植排斥反应的发生。

5 总结