乳腺癌患者化疗期间使用戈舍瑞林保护卵巢功能1例分析

杨 梓, 卜丽佳 , 宫 静, 江洁美

(1. 安徽省滁州市中西医结合医院 药剂科, 安徽 滁州, 239000;2. 安徽医科大学第一附属医院 肿瘤内科, 安徽 合肥, 230022;3. 安徽省肥东县人民医院 药剂科, 安徽 合肥, 230022;4. 安徽医科大学第一附属医院 药剂科, 安徽 合肥, 230022)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，中国的乳腺癌患者中处于生育年龄者相对占比较高，在全部女性乳腺癌发病者中占22.35%[1]。年轻的早期乳腺癌患者可通过手术联合化疗增加生存获益，但化疗同时可能会对患者的卵巢功能产生不可逆损伤，引起闭经和不育。目前，临床上预防化疗所致卵巢功能受损相关保护药物的应用并不十分广泛。本研究分析促性腺激素释放激素(GnRH)类似物戈舍瑞林对1例乳腺癌新辅助化疗患者卵巢功能的保护作用，现报告如下。

1 病例资料

患者性别女, 33岁，汉族，以“发现右乳肿块1年余”于2020年7月18日入院。患者1年前觉右乳有肿块，后包块渐增大, B超示右乳低回声包块(BI-RADS 4c), 右侧腋窝淋巴结增大伴结构异常。2020年7月1日右乳肿块穿刺病理诊断: 右乳肿块穿刺组织浸润性癌。右侧腋窝穿刺活检镜见为纤维结缔组织，查见浸润性癌。免疫组化: ER(-), PR(-), Her-2(-), Ki-67(30%+)。

2020年7月1日乳腺磁共振成像(MRI): 右侧乳腺外上象限异常信号，考虑乳腺癌; 右侧腋窝多处肿大淋巴结。2020年7月6日行EC方案(多柔比星脂质体55.0 mg, 第1天加环磷酰胺0.8 g)新辅助化疗1个疗程，为求进一步治疗而入院。患者无其他疾病史，入院查体: 右侧乳房10点方向距乳头约3 cm处可触及大小约4 cm×3 cm的不规则肿块，表面欠光滑，质硬，界限欠清，活动度一般，乳头未见凹陷，未见橘皮样改变，压痛(-)，捏挤右侧乳头无溢液，右腋下可扪及散在肿大淋巴结，左侧腋下未及异常。入院诊断: 右乳浸润性导管癌伴右侧腋窝淋巴结转移cT2N2M0 ⅢA期三阴性，东方肿瘤协作组织(ECOG) 评分 1分。

患者2020年7月18日入院，7月19日主诉有生育需求。医生详细询问患者月经史，患者诉月经周期规则，每次持续时间为7 d, 月经量中等，颜色正常，无血块、无痛经，末次月经为2020年6月20日，未孕育子女。考虑患者年龄较轻，医生与临床药师沟通，予戈舍瑞林缓释植入剂3.6 mg立即皮下注射，以保护卵巢功能。7月20日血常规、肝肾功能、尿常规、大便常规及胸部CT未见明显异常。予盐酸表柔比星157.0 mg联合环磷酰胺940.0 mg方案化疗，同时予多拉司琼、氯硝西泮及地塞米松预防化疗所致恶心呕吐。患者化疗过程及化疗结束均未见明显不良反应, 7月20日观察无明显异常反应予以出院。

2 药学监护

药师对该患者进行了长期的观察随访，该患者2020年7月6日开始使用EC方案新辅助化疗4次，然后更换为紫杉醇联合顺铂每周方案化疗12次，最后一次化疗时间为2020年12月7日。化疗期间患者未出现特殊不良反应。2021年1月5日患者进行了手术，整个化疗期间患者每4周注射戈舍瑞林，直到最后1次化疗结束。患者化疗期间月经一直不规律，偶尔有少量月经且断断续续，术后约半个月月经基本恢复正常，持续时间5 d。

3 讨 论

化疗药物会破坏卵巢功能，使原始卵泡过度招募，卵母细胞、颗粒细胞凋亡，同时损害卵巢基质细胞，诱导卵巢损伤[2], 引起不孕、流产和胚胎异常[3]。针对乳腺癌的化疗药物包括蒽环类药物、紫杉类药物、环磷酰胺等，不同化疗药物诱导的卵巢毒性机制尚不相同且较复杂。环磷酰胺会导致生殖细胞失去活性，从而使其与间质支持细胞(卵泡膜细胞、颗粒细胞)间失去联系，进而使未增殖的体细胞发生退化[4]。多柔比星会穿透血-卵泡屏障，聚集在卵母细胞和颗粒细胞中，对卵母细胞产生毒性，引起凋亡[5]。乳腺癌患者常采用联合化疗，进而会加重卵巢毒性损伤。

目前，临床上保留生育功能的措施主要包括胚胎冷冻保存、卵母细胞冷冻保存、卵巢组织冷冻保存和移植、卵巢移位、卵巢抑制[6]等，其中卵巢抑制主要指化疗同时使用GnRH类似物保障卵巢不受侵害。ELGINDY E等[7]荟萃分析了GnRH类似物联合化疗与单纯化疗对卵巢功能恢复的影响，结果显示联合组卵巢功能恢复率为68.4%, 单纯化疗组为59.9%(RR=1.12, 95%CI为0.99～1.27,P=0.07), 提示GnRH类似物联合化疗对卵巢功能恢复率影响不显著。一项随机对照Ⅲ期试验[8]对绝经前女性乳腺癌进行评估，曲普瑞林联合化疗组(n=148)患者的5年月经恢复累积发生率为72.6%, 单纯化疗组(n=133)患者为64.0%(HR=1.28, 95%CI为0.98～1.68,P=0.07); 曲普瑞林联合化疗组5年累积妊娠发生率为2.1%, 单纯化疗组为1.6%(HR=2.56, 95%CI为0.68～9.6,P=0.14)。2组5年月经恢复累积发生率及妊娠率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。该研究还发现，曲普瑞林联合化疗组和化疗组的5年无病生存期(DFS)分别为80.5%和83.7%, 差异无统计学意义(P=0.52)。

一项前瞻性研究[9]将患有Ⅰ期～ⅢB期的202例乳腺癌患者随机分为戈舍瑞林组和对照组，在化疗前和化疗期间戈舍瑞林组给予戈舍瑞林，结果显示，戈舍瑞林组化疗期间闭经发生率显著高于对照组(P<0.000 1)。戈舍瑞林组卵巢早衰率为18.5%, 显著低于对照组的34.8%(P=0.048)。在≤40岁的女性中，戈舍瑞林对单独闭经和闭经增加卵泡刺激的发生率均有显著降低作用(P<0.038)。该研究表示在化疗前和化疗期间给予戈舍瑞林可降低患者发生卵巢早衰的风险，尤其是≤40岁的女性患者。另一项国际性Ⅲ期随机临床试验[10]用含环磷酰胺辅助或新辅助化疗方案治疗218例乳腺癌患者，结果显示戈舍瑞林联合化疗组2年内卵巢衰竭发生率显著降低(单侧P=0.02, 双侧P=0.04), 妊娠率显著增高(P=0.03), 且并未显著增加毒性作用(P=0.89)。此外，研究发现联合组4年无病生存率(HR=0.49; 95%CI为0.24～0.97,P=0.04)和总生存率显著增加(HR=0.43; 95%CI为0.18～1.00,P=0.05)。

关于GnRH类似物在化疗过程中对卵巢功能影响的研究结果具有差异。本例患者未曾生育，当前积极寻求新辅助化疗手术根治，考虑到卵巢组织冷冻保存和移植、卵巢移位等技术尚不成熟，患者亦不愿意接受促排卵等措施; 临床使用GnRH类似物保护卵巢的相关研究结果提示安全、方便，未发现影响化疗疗效，与患者沟通后自愿尝试使用戈舍瑞林，以保护卵巢，进而保留生育能力。

早期年轻乳腺癌患者如果有强烈的生育需求且经济状况允许，但无法接受促排卵、体外受精等操作时，化疗同时使用戈舍瑞林等GnRH类似物保护卵巢可能成为1种尝试方法。使用该治疗方法时，医生需紧密关注是否会影响患者化疗效果，药师需长期监护患者用药的有效性和安全性。