整合素连接激酶与多种肿瘤的关系研究进展

孙 博 曲义坤

(佳木斯大学 外科学(普外科)，黑龙江 佳木斯 154000)

1 ILK的生物学特性

整合素链接激酶(ILK)是1996年发现的一种细胞内丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其定位于人染色体11p15.5-p15.4，全长序列为8.8 kb，相对分子量为59 000[1]。因其特殊的三种结构域和其作用，使它在机体多种信号转导通路中起到了关键的调节作用。如当ILK被整合素和可溶性介质激活后，可通过磷酸化AKT、MAPK、GSK-3、PTEN等通路中的关键蛋白从而进一步参与调节多种生理和病理功能，如细胞生长、周期、增殖、分化、迁移、粘附、血管形成、凋亡、以及上皮细胞-间质细胞转换等[2-6]。

2 ILK在各肿瘤中的研究进展

2.1 脑胶质瘤

王小强[7]等就脑胶质瘤患者病理组织和正常脑组织标本做ILK表达率测定，发现ILK在正常脑组织未测其蛋白，而实验组中ILK蛋白明显过表达，表达率与胶质瘤恶性程度显著相关，该结论和石凤云[8]等所得相近。胶质瘤组织中ILK阳性率显著高于正常的脑组织，且高级别胶质瘤ILK阳性率(83.72%)显著多余其他两组。得出随胶质瘤恶性程度增加而升高。两组结果均提示过表达ILK参与了胶质瘤发生及恶化。

2.2 口腔鳞癌OSSC

管永昱对[9]71例OSSC患者病理组织及其癌旁进行免疫组化，数据表明ILK蛋白阳性表达在癌旁中明显少于癌组织，其表达情况与淋巴扩散及分化程度明显存在一定关联。

2.3 食管鳞状细胞癌ESCC

曾有学者就ESCC和ILK之间关系进行实验，研究发现ILK蛋白表达升高可能促使食管鳞状细胞癌生成以及进展过程，且过表达ILK参与ESCC浸润和转移的过程。后余俊隆[10]和李胜水[11]等均就ESCC与ILK关系进行一系列实验，更加证实Driver所得结论，ILK在ESCC组织中的阳性表达率显著高于它组，余俊隆实验中低分化鳞癌组ILK表达(85.17%)显著高于高、中分化鳞癌中ILK阳性率(54.17%)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期阳性率分别为88.89%、81.25%、38.89%、38.46%。

2.4 乳腺癌

李胜水[12]取103例组织(乳腺癌43例，癌前病变30例，良性肿瘤30例)应用SP法检测ILK的表达情况。结果：ILK阳性表达率分别为93.30%、81.40%、66.70%。乳腺肿瘤其淋巴结扩散、恶性程度分级均和过表达ILK相关。夏俊英[13]也得出三阴性乳腺癌中ILK阳性率高于对照组，证实ILK的表达与淋巴结转移、恶性程度以及临床分期有关。陈淑苹[14]等应用同样用SP法测定乳腺癌、原位癌、正常乳腺组织分别50、20、20例，根据所得实验结果推测出过表达ILK对乳腺癌的发生、增殖、侵袭及淋巴转移起促进作用。

2.5 肝细胞癌HCC

安阳等[15]取89例HCC患者病理以及65例正常肝组织进行ILK蛋白测定，发现ILK在HCC中强阳性表达。与赵占学[16]报道有很多相同点，HCC中ILK蛋白表达率普遍显著高于癌旁组织，且分化高组(57.14%)显著低于分化低组(92%)。张书俊[17]又对此进行研究，均提示ILK的表达率与肿瘤的分化程度和临床分期有关，ILK在肝细胞癌的产生、浸润和扩散过程中起着促进效果。

2.6 胆囊癌

李胜水[18]分别对98例胆囊组织(包括胆囊炎、腺瘤及腺癌)ILK蛋白进行测定，其中在慢性胆囊炎、腺瘤和腺癌中ILK表达率分别为24.0%、36.0%、66.7%。还发现ILK表达率在不同的侵袭深度和是否伴淋巴结转移的胆囊癌组织中均不相同，且分化程度较低的胆囊癌组织中ILK阳性表达率更高，由此可推测过表达的ILK在胆囊癌的发生以及进展中起到了重要作用。

2.7 胃癌

据Itor报道[19]，胃癌组织中ILK蛋白的表达率比正常胃组织明显变高，且ILK表达率还与淋巴转移显著相关。李胜水等[20]分别就正常胃黏膜、慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生、慢性萎缩性胃炎伴不典型增生以及胃癌组织进行ILK阳性测定，结果提示随着恶变的过程ILK表达率逐渐升高，提示过表达的ILK对癌症肿瘤的浸润生长及发生发展高度相关，甚至ILK可作为评判胃癌分期的指标之一。

2.8 胰腺癌

刘伟[21]和张凤梅[22]先后针对ILK在胰腺癌组织中的表达及其意义进行研究，均得出ILK阳性表达率在胰腺癌较强表达，而癌旁组织中ILK的表达率明显降低，且其表达水平与恶性程度，淋巴转移均相关。朱相宇[23]就胰腺癌与过表达ILK的关联进行更深一步研究实验，更加证明了ILK过表达与胰腺癌发展的关系，更加笃定了高表达ILK对胰腺癌的发生、进展、浸润和淋巴转移过程的影响。

2.9 结肠癌

Marotta A曾报道[24]，结肠癌中ILK阳性表达率高于家族性腺瘤性息肉病中的ILK阳性表达率，而人正常结肠中ILK阳性表达率呈普遍偏低，每两组间ILK表达率差异性具有统计学意义。随正常结肠组织的恶变过程ILK的阳性率逐步增加，提示过表达的ILK可能为结肠癌发生甚至进展的表现。何静华[25]对不同Dukes分期的结肠癌患者病理组织ILK蛋白进行测定，发现结肠癌组织中ILK阳性率高达57%,且DukesA～B期阳性表达率(68.6%)显著高于C期结肠癌组织(40.5%)，且在不同淋巴转移组织中差异很大。这与刘伟等[26]人实验结果类似，ILK的表达率与肿瘤分期具有相关联且与淋巴结转移情况直接相关，过表达ILK在结肠癌的某些成瘤相关因子和结肠癌转移相关的信号通路上起着关键作用。

2.10 膀胱癌

有研究发现膀胱浸润性尿路上皮癌ILK的蛋白表达水平显著比非浸润性尿路上皮癌及膀胱内翻性乳头状瘤组织高，而且表达率呈依次递减规律，正常的膀胱黏膜组织中却未见ILK蛋白表达[27]。该研究提示ILK可能在膀胱癌的增殖、浸润侵袭中起到了关键作用，而过表达的ILK也预示着膀胱癌的高度恶性、高侵袭性和预后不良。

2.11 前列腺癌

戚晓平等[28]就50例前列腺癌患者病理样本及16例前列腺增生患者病理样本进行ILK蛋白测定，其蛋白表达率分别为46.0%和6.2%，且随着分化程度的升高其表达率分别为68.0%、35.7%、9.0%，随着临床分期升高其蛋白水平明显增加。结论：过表达ILK在肿瘤发生进展中起促进作用，且与前列腺癌病理分化程度相互关联，呈正相关性。

2.12 卵巢癌

Amed 等[29]针对正常卵巢组织和卵巢癌组织进行ILK检测，结果：ILK在卵巢癌组织中明显过表达，而对照组中未发现ILK蛋白，而且低分化组中ILK阳性表达水平普遍较高分化组ILK表达水平高。于翠珍[30]等又就卵巢癌组织、卵巢交界性肿瘤组织、卵巢良性肿瘤组织以及正常的卵巢组织进行ILK蛋白测定实验。实验表明随卵巢肿瘤的进展其阳性率逐步上升，更加证明了过表达的ILK在增强卵巢肿瘤侵染能力中的作用。

2.13 子宫内膜癌

李春玲[31]就子宫内膜癌与ILK的关系进行研究，发现正常子宫内膜ILK弱阳性表达，而子宫内膜癌中ILK的阳性表达率显著增高，且ILK的表达率随子宫内膜癌的恶性程度分级上升而增多。后葛静[32]就29例子宫内膜癌组织及其癌旁组织进行ILK蛋白测定，实验得出子宫内膜癌和癌旁组织中ILK阳性表达率依次是79. 3%和10. 3%。同时还发现若干扰子宫内膜癌HEC-1B细胞ILK蛋白的表达可以产生抑制癌细胞的增殖及侵袭效果，反向证明了高表达ILK能够促进HEC-1B细胞增殖及迁移。

3 总结

目前已发现在人脑胶质瘤、口腔癌、食管癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌组织中整合素连接激酶均呈现出高表达。且表达程度与肿瘤的恶性程度呈正相关，还发现过表达ILK与肿瘤形成、浸润以及淋巴转移之间关系密不可分，因此推断检测ILK的表达率有帮助于判断肿瘤的病期及预后。目前还有研究发现干扰ILK的表达后肿瘤的增殖、转移能力减弱，但其具体调控通道尚需要大量实验研究推理证实，有朝一日待该调控通道被研究证实，ILK的靶点治疗将会为众多癌症患者带来曙光。