利多卡因在胸腔镜肺癌手术中的应用进展

邢 智, 张 转, 孙建宏

(扬州大学附属医院 麻醉科, 江苏 扬州, 225000)

随着胸腔镜技术的不断发展，电视胸腔镜小切口手术越来越受到临床关注。全胸腔镜组的手术时间、术中出血量、术后胸管引流时间、总引流量均优于传统开胸组，术后疼痛数字评分(NRS)低于传统开胸组，术后住院时间短于传统开胸组，术后并发症发生率低于传统开胸组[1]。但胸腔镜肺癌手术应激反应较强，术中易发生血流动力学波动、心律失常、通气血流比值异常、术后认知功能障碍、疼痛等各种并发症[2]，因此胸腔镜手术麻醉一直是临床管理的难点。利多卡因是一种酰胺类局麻药，最初作为局部麻醉药和抗心律失常药临床广泛使用。随着研究的不断深入，静脉使用利多卡因辅助镇静、镇痛和抗炎等作用在外科手术中逐渐凸显[3]。

1 减少麻醉诱导期气管插管呛咳反应

和喉痉挛

阿片类药物所致气管插管呛咳反应通常发生在用药后2 min内。严重的呛咳反应可引起循环血流动力学剧烈波动，颅内压升高，导致麻醉期间心脑血管不良事件发生率增高[4]。呛咳反应局部可导致结膜和眶周淤血，爆发性痉挛性咳嗽可引起咽喉部严重充血，导致急性气道阻塞和严重缺氧[5]。胸腔镜肺癌手术的麻醉需置入双腔支气管导管，在插管过程中往往会造成咽喉部损伤，引起声门部水肿以及喉痉挛，同时刺激交感神经系统，增加血浆儿茶酚胺的浓度，诱导心动过速、高血压和心律失常等方面的并发症，甚至会导致心肌缺血、左心室衰竭或脑出血[6]。利多卡因静脉滴注可减轻气管插管反应、呛咳反应，维持血流动力学稳定，这可能是通过抑制中枢脑干功能或阻断气管和下咽的咳嗽受体而发挥作用[7]。相关研究[8-10]表明，在0.5～2 mg/kg范围内，利多卡因静脉注射可剂量依赖性地预防因插管、拔管和阿片类药物引起的咳嗽及喉痉挛。此外，荟萃分析显示利多卡因在高剂量(1.5～2.0 mg/kg)和低剂量(0.5～1.0 mg/kg)均显著抑制阿片类药物所致呛咳反应。

2 缓解胸腔镜肺癌术后疼痛

利多卡因作为多模式疼痛治疗的重要组成部分，受到快速康复外科管理的关注。利多卡因作用于中枢神经系统，可阻断电压门控钠通道，还可对不同受体和痛觉传导通路产生直接、间接作用[11]，包括对G蛋白-耦合、门冬氨酸受体的抑制以及减少全身炎性细胞因子的释放等，产生镇静、镇痛和抗炎作用[12]。一项40多例胸外科手术麻醉临床研究[13]发现，静脉使用利多卡因组术后6 h患者自控镇痛(PCA)吗啡使用量、麻醉恢复室(PACU)内吗啡用量、术后视觉模拟量表(VAS)评分及语言评分法(VRS)评分均优于对照组，利多卡因组术后2、6 h的平均血清利多卡因浓度分别为(1.13±0.37) μg/mL和(0.34±0.18) μg/mL, 且0.34 μg/mL以上的血清利多卡因浓度可有助于缓解术后疼痛。

3 器官保护作用

3.1 利多卡因静脉输注预防心律失常

胸腔镜手术患者麻醉、手术期间血流动力学易发生剧烈波动，导致心肌缺血。手术操作毗邻心包，在肿物较大、淋巴结较深时，可能刺激心脏，引发室性或室上性心律失常。术后，如患者因疼痛排痰不畅，导致局部肺部感染或肺不张，也可能刺激心包，引发术后心律失常。利多卡因可轻度阻滞心肌细胞钠通道，降低心肌自律性，预防室性心律失常。在合并心脑血管疾病的老年患者中，有利于维护其心脏自主神经功能，降低心律失常的发生率[14]。一项大样本临床研究[15]证实胸科手术后房颤的发生率为8%～42%。利多卡因为IB类抗心律失常药，对心房心肌的作用微乎其微，通常对室上性心律失常无效。但相关研究[16]发现，利多卡因在静脉全身用药和肺静脉周围浸润阻滞时可显著降低术中、术后房颤发生率，利多卡因可将房颤有效转化为窦性心律，分析原因可能为利多卡因影响副交感神经阻滞所致。

3.2 减少肺部炎症

胸腔镜肺癌手术常需行单肺通气，长时间的通气比例失调，术毕进行肺复张可出现再灌注损伤，因此对围术期肺保护措施的实施非常重要。研究[17]表明，利多卡因全身用药能通过抗炎机制发挥肺保护作用。学者[18]认为, miRNA表达谱的变化可能导致肺部再灌注损伤后凋亡标志物的上调和促凋亡通路的激活，而这一作用被利多卡因部分阻断从而产生肺保护作用。文献[19]报道，利多卡因可改善脂多糖通过NF-KB/P38 MAP激酶传递过度炎症反应造成的肺损伤，改善肺血管通透性和中性粒细胞浸润，减轻组织学改变(炎症浸润、间质水肿、肺泡壁增厚和出血)，抑制肺水肿恶化和促炎症介质的表达，减轻氧化应激损伤，从而对急性肺损伤起到保护作用。袁林芳等[20]证实，围术期静脉滴注利多卡因可降低食管癌患者术后的白细胞介素-6(IL-6)、白细胞计数(WBC)、C反应蛋白(CRP)、表面活性蛋白A水平，减轻肺部炎性反应和肺损伤，提高氧合指数，有一定的肺保护作用。

3.3 减少术后谵妄和认知功能障碍(POCD)的

发生

老年肺癌手术患者代谢率下降、神经系统功能退化、抵抗应激能力差、脆弱性增加。因此, POCD发生率远高于其他手术患者[21]。薛红等[22]研究发现，给予利多卡因1.0 mg/kg, 10 min内注射完毕，并以1.5 mg/(kg·h)静脉输注至手术结束，可降低血清IL-6、S-100β蛋白及神经元特异性烯醇化酶(NSE)的水平，减轻炎症反应，保护神经细胞，预防老年胸科手术患者POCD的发生。

近年来，线粒体功能障碍被认为是POCD的重要因素。线粒体是新神经元存活所需能量的主要来源，因此神经元对由线粒体功能障碍引起的死亡或损伤表现出极大的脆弱性[23]。一项对老年Fischer 334大鼠异氟醚麻醉后认知功能障碍模型试验[24]证实，利多卡因可有效减轻线粒体损伤及其膜电位的下降，扭转异氟醚诱导线粒体电子传递链复杂活动的变化，抑制线粒体凋亡。

3.4 促进胃肠道功能恢复

胸腔镜肺癌手术住院周期长，术后胃肠功能状态是其术后快速康复的主要因素[25]。一项研究[26]发现，在腹腔镜结肠切除术中静脉输注利多卡因，患者首次饮水时间缩短了32%, 首次全餐时间缩短了16%, 首次肠运动时间缩短了18%, 且住院时间缩短了1.2 d。这表明患者术中输注利多卡因，有助于其肠道功能恢复，缩短住院时间。此外，围术期使用利多卡因可以降低患者术后恶心呕吐的发生率，改善术后肠麻痹状态，加快胃肠动力恢复。支持利多卡因促进胃肠功能恢复的依据主要有以下两方面: ① 能够减少麻醉药物及术后阿片类药物用量，从而降低术后恶心呕吐、肠麻痹等并发症发生率; ② 术后炎症反应、水肿是导致胃肠道功能受损的主要因素，而利多卡因具有抗炎作用，可有效抑制胃肠道炎症反应。但对于利多卡因在胸科手术术后可促进胃肠道恢复仍待进一步研究。

4 抗肺部肿瘤及抗癌药增敏作用

4.1 抗肺部肿瘤细胞作用

利多卡因的抗肿瘤作用已在人类肿瘤研究中得到多方面报道。一方面，利多卡因能够抑制肿瘤细胞的生长，如结肠腺癌细胞[27]和胃癌细胞[28]。另一方面，利多卡因可以通过控制肿瘤的侵袭、迁移来抑制肿瘤的转移[29]。相关研究[30]证实，利多卡因可剂量依赖性地抑制H1299和A549细胞增殖。在肺腺癌患者样本中，利多卡因可下调高尔基运输体-1A(GOLT1A)的表达，抑制人肺癌细胞增殖、侵袭和迁移，诱导肺癌细胞凋亡。另一项研究[31]阐述了利多卡因对A549和NCI-H1299细胞的生长和转移具有抑制作用，提示利多卡因具有抗肿瘤作用。这种现象与抗凋亡蛋白(Bax)的上调、促凋亡蛋白(PARP、caspase-3)的裂解以及上皮间质转化(EMT)蛋白MMP-9和波形蛋白(Vimentin)的改变有关。利多卡因可通过调节线粒体依赖和EMT相关信号来抑制肺癌细胞的生长和转移。

4.2 增强抗肺癌药物效应

氯氨铂、丝裂霉素和5-氟脲嘧啶是治疗小细胞肺癌和肺腺癌的常用化疗药物。利多卡因和抗癌药物氯氨铂、丝裂霉素及5-氟脲嘧啶有较好的协同作用，增效倍数分别达3.3、5.6、7.8倍，其机制可能是联合用药后利多卡因与Ca2+暂时失去活动力，使得钙通道封闭，导致细胞膜对抗癌药物的通透性增加而发挥细胞毒作用[32]。

5 安全剂量

健康志愿者出现神经系统症状的平均剂量约为8 mg/kg, 对应的血浆值约为15 g/mL。早期症状为味觉障碍(金属味)、口周麻木、舌感觉异常、头晕、耳鸣和视力模糊。严重中毒后会出现兴奋性症状(躁动)，进而发展为癫痫。在血浆浓度超过21 g/mL时观察到心脏毒性迹象，包括房室传导阻滞和心律失常，甚至心脏骤停[33]。利用常用的推荐给药方案不会增加不良反应的发生。一些神经心理障碍(头晕、头晕、视觉障碍、嗜睡和镇静)虽已被报道[34], 但在对照组中具有相同甚至更高的频率。在常规给药方案中，围术期未发现因全身静脉使用利多卡因引起的重大不良事件。使用者大多是通过术前负荷剂量和术中泵注维持的方案给药，负荷在1.0～3.0 mg/kg, 静脉泵注维持剂量在1.0～3.0 mg/(kg·h)。对于长时间手术，建议逐步减少利多卡因连续输注速率(每6 h减少50%)[35]。临床上，在保证其安全性及有效性的基础上，建议延长输注时间24～48 h。但相关荟萃分析研究[36-37]表明，术后静脉继续使用利多卡因并未获得更多益处。因此，建议在手术结束后入麻醉恢复室时停止利多卡因输注。

6 小 结

胸腔镜肺癌手术中静脉使用利多卡因具有明显优势，主要表现在预防呛咳和喉痉挛、围术期全方位镇痛、心肺脑等重要脏器的保护、抗炎、抗肺部肿瘤、抗癌药增敏等反面。此外，可有效减少胸腔镜肺癌患者术后并发症、加快术后恢复、降低医疗费用，并具有安全、有效等优点，具有良好的应用前景，值得临床更深入研究。