慢性阻塞性肺疾病患者认知功能障碍的研究进展

陈秋艳, 蒋育悦, 胡如海, 黄旭晴

(杭州师范大学附属医院 呼吸内科, 浙江 杭州, 310000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以持续气流受限为特征的呼吸系统疾病，与慢性支气管炎及肺气肿关系密切, COPD患者常出现咳嗽、咳痰、气短、呼吸困难等临床症状[1]。预计在今年COPD将成为第五大致残原因，到2030年COPD可能会成为全球第四大死亡原因[2]。研究[2-3]表明，在COPD病程中，超过半数的患者存在一种及以上的共病，例如心绞痛、骨质疏松、糖尿病、白内障、抑郁症、认知功能障碍等。随着COPD的深入研究，有关COPD合并认知功能障碍引起广泛关注，但COPD患者发生认知功能障碍的机制尚无明确，本文就COPD患者发生认知功能障碍的机制进行综述。

1 COPD患者认知功能障碍损害

认知功能包括意识、知觉、推理、判断等心理过程，而认知功能障碍是介于正常老化与痴呆之间的中间阶段[4]。COPD是认知功能障碍风险的独立预测因子, COPD可增加患者轻度认知功能障碍(MCI)的风险，尤其是非健忘型MCI, 且COPD总病程与患MCI风险之间存在剂量-反应关系，患MCI的风险可随着总病程的延长而增高，总病程超过5年的COPD的患者患MCI的风险极大[5]。研究[2, 6-8]表明，认知功能障碍在COPD患者中很常见，但其发病率波动范围较大，影响因素可能有以下几点: 所选择的认知功能测量工具不同; 入组患者病情程度、疾病分期不同; 患者肺功能、共病情况的影响; 患者年龄、学历、收入等人口统计学变量的影响。认知功能障碍对COPD患者的治疗及生活可产生极大的负面作用。多数COPD患者需使用吸入剂控制病情，但存在认知功能障碍的COPD患者使用手持呼吸系统药物设备受限，例如干粉吸入器，导致吸入剂量不足，影响疾病治疗，进而危害健康[9]。此外，认知功能障碍可使COPD患者的肌力及运动能力下降，久坐不动，导致功能性残疾，且患者治疗依从性降低，健康状况的恶化，使再次入院率增加[9-12]。

2 COPD患认知障碍相关因素

2.1 低氧血症

外周气道阻塞、肺实质破坏、肺血管异常等原因可导致COPD患者肺换气功能下降，发生低氧血症[1]。在全身器官中，大脑对缺氧尤为敏感，脑细胞富含不饱和脂肪酸易受到氧化损伤[13-14]。COPD患者低氧血症程度与认知功能障碍程度呈正相关，且氧饱和度低于基线(<88%)者发生认知功能障碍风险增高(OR=5.45, 95% CI: 1.014～29.2,P=0.048)[15]。一项研究[16]显示, COPD患者脑灌注低于正常人群，伴有低氧血症的COPD患者脑灌注低于非低氧血症的 COPD患者，同时，伴有低氧血症的COPD患者认知功能更差，主要表现在语言记忆、延迟回忆等方面。脑灌注降低可导致脑缺血、皮层下萎缩，脑灌注降低程度与认知缺陷程度相关[15-16]。COPD患者的间歇性或持续性缺氧影响中枢神经递质的代谢，损害中枢神经系统，造成认知功能损害[17]。缺氧在短期内可影响神经递质合成，而长期缺氧可影响神经元的完整性、神经递质的形成或其他相关代谢大分子的重新合成[17]。因此，缺氧引起的细胞代谢减少、脑灌注降低及神经元损伤，可影响COPD患者认知功能[18]。

2.2 炎症反应

有害气体、有害颗粒导致COPD患者气道和肺组织慢性炎症加重，并随病情发展发生全身性炎症反应[1]。一项针对COPD患者外周血炎症因子与认知功能的研究[19]显示，在COPD不同阶段(稳定期、急性加重期和急性缓解期)，外周血白细胞介素-6、白细胞介素-8与蒙特利尔认知评估量表、简易智能状态量表得分均呈负相关。炎症因子可通过环氧化酶途径破坏血脑屏障，损伤中枢系统，且持续的炎症反应可加速神经退行性变化，损伤认知功能[20-22]。脑白质微结构在认知功能方面有着关键作用[21]。ARFANAKIS K 等[22]对95名73～100岁非痴呆社区老年人同时进行磁共振成像检查，包括弥散张量成像及测定循环炎症标志物[C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)], 结果显示系统性炎症水平较高的老年人脑白质微结构完整性较低。另一项研究[21]也证实炎症反应可损伤脑白质微结构，从而损害认知功能，同时提出可调节炎症状况以改善个体大脑功能。神经原纤维缠结是阿尔兹海默病(AD)的典型病理学结构，中枢系统的炎症可导致海马损伤，并造成海马神经原纤维缠结的形成，从而抑制学习、记忆等认知功能[20]。多种炎症因子是NF-κB信号通路的下游因子，相关炎症因子水平升高表明炎症通路的激活并参与了AD的病理过程[23]。AD患者的血浆、脑脊液、脑组织中肿瘤坏死因子相关炎症信号通路激活, TNF信号通路与AD患者MCI期认知功能损伤程度有关[24]。

2.3 吸烟

吸烟是COPD最重要的环境致病因素[1]。烟雾中的自由基可引发炎症级联反应，损伤神经元，导致认知功能障碍。烟雾中存在多种有毒化合物(尼古丁、一氧化碳、硫化氢、醛、酮、铅、汞等)可对脑神经细胞膜产生毒性作用[14, 25]。这些有毒化合物进入大脑的速度很快，例如尼古丁在吸烟行为发生后只需7 s即可进入大脑[26]。吸烟时间越长、数量越多，其认知功能越差，这种现象在30岁以下的吸烟人群中也存在[14, 27]。吸烟可使大脑中的一氧化碳浓度增加，一氧化碳与血红蛋白的亲和力是氧的200倍，易在脑中形成碳氧血红蛋白，造成相对贫血，改变血氧平衡，血细胞增多，血液粘滞度增加，引起大脑缺氧[25-26]。尼古丁乙酰胆碱能受体分布于整个大脑，去甲肾上腺素、多巴胺等多种神经递质均受尼古丁乙酰胆碱能受体的影响，且尼古丁能够通过尼古丁乙酰胆碱能受体调节依赖于皮质-皮层下回路的认知功能，因此尼古丁对感知、注意力、记忆等多个认知领域均有影响[25, 27]。虽然尼古丁急性给药可增强认知功能，但以吸烟习惯的形式接触尼古丁，对吸烟者的认知功能存在负面影响，可增高痴呆的风险[27]，且长期吸烟影响参与认知控制的额叶-纹状体-丘脑回路神经组织的完整性[28]。与不吸烟者相比，吸烟者脑灰质体积减小，密度降低[26, 28]。慢性吸烟者脑白质总体体积发生减少，但局部脑白质会出现体积增大现象，可能与尼古丁诱导的细胞毒性血管肿胀有关，且该变化是否可逆现尚无依据可寻[29]。

2.4 COPD急性加重

COPD急性加重是由细菌、病毒等微生物感染引起呼吸系统症状加重，需要改变日常治疗方案，在急性加重期患者的系统性炎症反应较稳定期增多[30]。COPD急性加重期患者的认知功能显著低于稳定期患者差，且这种认知功能的损害在病情稳定3个月后改善不明显[30]。一项针对COPD患者不同临床阶段(急性加重期、出院期、稳定期)认知功能状态的前瞻性研究[2]证实了这一点，同时该研究表明认知功能的特定区域状态可随临床阶段的不同而改变，从COPD急性加重期到缓解，视觉构建、注意力、语言、抽象、延迟回忆和定向力可能改变，而从COPD急性加重期到稳定期，认知功能区域改变的潜力更大，其改变的主要区域为命名、注意力、语言、抽象和延迟回忆。不仅病情的急性加重会影响COPD患者的认知功能，反复加重的次数也与COPD患者的认知功能损害相关。另一项针对119例轻至重度稳定期COPD患者的研究[31]显示, COPD患者急性加重次数与其认知功能呈负相关，并预测急性加重的病情严重程度与认知功能障碍发展有关。BAJAJ M等[32]研究证实，急性加重期的COPD患者的认知功能更差，同时磁共振检查提示急性加重期的COPD患者存在脑白质微结构损伤，与健康对照组相比脑室和白质病变体积更大。

2.5 脑血管病变

脑血管疾病可导致认知功能障碍[33]。在针对202名痴呆患者(包括AD)的尸检研究[34]中发现, 45.5%的患者存在脑动脉粥样硬化，同时在进行完整尸检的52人中，肺气肿的患病率为36.5%, 为脑血管病变可造成COPD患者认知功能损伤提供了依据。COPD患者脑动脉粥样硬化可能是由体内炎症反应引发，且COPD患者脑白质微结构的损伤可能与缺血性小血管疾病密切相关[32, 35]。大脑微出血是累积性脑血管损伤的标志。COPD患者大脑微出血的发病率增高，且出血部位主要位于大脑深部或幕下，提示与动脉硬化性微血管病变相关，且COPD是大脑深部或幕下微出血的独立危险因素[33]。

2.6 焦虑、抑郁、睡眠障碍

焦虑、抑郁是COPD的常见合并症，且患有抑郁的COPD患者共病焦虑风险是未合并抑郁的COPD患者7倍[36]。合并焦虑、抑郁的COPD患者会出现易怒、绝望、疲劳、睡眠障碍、社交能力下降等情况[36]。焦虑、抑郁在MCI患者和痴呆患者中很常见，并且焦虑、抑郁均可加快MCI患者发展为AD的进程[37]。研究[38]显示，焦虑、抑郁增高了COPD患者认知功能障碍风险，并提出早期发现和治疗合并焦虑、抑郁的COPD患者，可降低其认知功能障碍风险和减轻疾病负担。睡眠及睡眠-觉醒节律紊乱可导致认知功能下降及增高痴呆风险[39]。对中、重度COPD患者的研究[40]结果显示, 53%的COPD患者存在睡眠质量差的情况，三分之一的患者睡眠潜伏期大于30 min, 20%的患者每晚睡眠时间少于6 h, 20%的患者至少服用3种助眠剂, 2次/周, 40%的患者睡眠效率低于85%, 同时有22.1%的患者伴有阻塞性睡眠呼吸暂停。阻塞性睡眠呼吸暂停导致的睡眠不全及间歇性缺氧可引起神经退行性变化，若睡眠长期受到干扰，可溶性Aβ蛋白水平增高，淀粉样斑块沉积的可能性增加，进一步干扰睡眠[39]。焦虑、抑郁和睡眠障碍均会导致认知功能的退化，且这三者与COPD并存可使认知功能障碍的发生率增加40%[38]。

3 改善COPD患者认知功能障碍

研究[6]表明，进行长期家庭氧疗[使用氧气的年数为(2.9±0.9)年，氧流量为(1.7±0.6) L/min, 每天吸氧时间超过15 h]的患者与间歇性吸氧的COPD患者相比，其认知功能恶化的患病率低，因此长期家庭氧疗对慢性呼吸系统限制性疾病引起的认知功能恶化及预防认知功能障碍进展等方面均有积极意义。体力活动与COPD患者认知功能的维持及改善有关，提高COPD患者的运动能力可影响其认知轨迹，改善健康状况。处于稳定期的COPD患者进行适量的有氧运动，有利于改善其认知功能[35]。另一方面，应倡导吸烟的COPD患者进行戒烟，改正不良生活习惯。同时，我们应积极控制COPD患者病情，减少其每年的急性加重次数，以降低炎症反应，减轻认知功能损伤，对COPD患者相关的焦虑、抑郁、睡眠障碍等情况应积极治疗。

4 展 望

COPD患者发生认知功能障碍可能与上述机制相关，但目前尚无统一定论，故需进行深入研究。合并认知功能障碍对COPD患者的生活及生存质量造成极大影响，在今后的临床工作中需重视对COPD患者认知功能的评估，必要时对COPD患者的认知功能进行干预及治疗。