脑损伤早产儿远期神经发育的影响因素分析

臧月珍, 张铭珠, 朱玲玲, 2

(1. 扬州大学医学院, 江苏 扬州, 225009;2. 扬州大学附属苏北人民医院 新生儿科, 江苏扬州, 225001)

研究[1]提出在保证早产儿平安出院的前提下，应关注早产儿远期神经生长发育情况，包括认知、语言、行为、感觉和运动功能等，其中影响神经发育的最大因素为早产儿脑损伤。有研究[2]表明，一些早产儿没有明显的颅内病理改变，如脑室内出血或脑室周围白质软化症，但存在很高的神经发育障碍风险。因此，熟悉影响早产儿脑损伤远期神经发育相关因素，并在临床工作中将神经发育障碍风险降至最低尤为重要。本文主要从早产儿入住新生儿重症监护室(NICU)期间和出院后两个方面，阐述影响脑损伤早产儿远期神经发育的相关因素。

1 NICU住院期间影响早产儿远期神经

发育相关因素

早产儿出生后大多会入住NICU, 尤其是极早早产儿/极低出生体质量儿，有的早产儿甚至要住院几个月，在院期间的治疗、护理、喂养、感染等都会影响脑损伤早产儿的远期神经发育。

1.1 氧气和二氧化碳

早产儿脑损伤(BIPI)是由各种原因导致的不同程度的脑缺血或/和出血性损害[3], 脑缺血或/和出血容易导致脑缺氧，而极早早产儿/极低出生体质量儿在早产儿群体中比较特殊，出生后不能立刻建立自主呼吸，需要依靠外界给予氧气或者呼吸机辅助通气来维持生命，治疗用氧不可避免。然而过高的氧浓度会导致支气管肺发育不良(BPD)、早产儿视网膜病变(ROP)等并发症，还会导致早产儿脑损伤及远期神经发育异常，因此保持适当氧浓度来维持早产儿的生命体征尤为重要。此外，BPD早产儿会患有长期肺功能障碍，且易出现远期神经发育异常[4]。过高和过低的氧浓度对脑损伤早产儿的神经发育均有一定影响，氧张力改变时形成的自由基可直接损伤DNA。高氧一方面对脑蛋白质组变化、神经元和神经元可塑性有一定的影响[2], 另一方面在未成熟的大脑中可引发炎症反应，进而导致神经变性[4]。氧浓度过低时，机体各个器官随着时间的延长均将遇到缺氧的情况。早产儿呼吸暂停是常见的临床疾病，会导致大脑和其他器官的间歇性缺氧，虽然短时间的呼吸暂停被认为没有临床意义，但长时间的呼吸暂停伴心动过缓、血氧饱和度下降与神经认知不良相关[5]。

体内二氧化碳浓度对脑损伤早产儿也有一定影响，ALY S等[6]研究结果表明机械通气男性早产儿、较高的经皮二氧化碳分压值与早产儿脑血管对CO2的反应性增强有关，这种关联可以解释其在脑损伤发病机制中的作用; THOME UH等[7]在一项随机试验中发现，高碳酸血症可能影响极低出生体质量婴儿的神经发育结果。治疗用氧时，选择合适的氧浓度，使早产儿机体处于舒适状态，并保持体内氧气和二氧化碳平衡，有利于降低脑损伤的发生率、促进预后恢复。

1.2 疼痛

早产儿在NICU治疗期间的操作性疼痛较多，例如呼吸系统相关操作、静脉穿刺、脐静脉置管、经外周静脉置入中心静脉导管(PICC)等。一项对120例新生儿23项致痛性操作的研究[8]结果显示，新生儿在住院期间经历致痛性操作8 200例次，其中致痛性操作次数的中位数为20例次，每天的中位数为5例次。呼吸系统相关操作次数居首位，一共发生3 170例次(38.7%), 辅助检查发生频次最少，共发生20例次(0.2%)。目前，越来越多的医护人员关注早产儿疼痛相关情况，并研发了新生儿疼痛表情自动识别系统，即利用计算机等智能终端自动提取新生儿的表情特征，对其疼痛级别进行分类，但该系统处于初始阶段，仍需继续研发[9]。新生大鼠模型研究[10]表明，持续性或反复性疼痛会加快新生大鼠神经元的凋亡，导致其在成年阶段出现焦虑样行为。因此，医护人员需要早期识别并缓解早产儿、尤其是脑损伤早产儿相关疼痛，以减轻其远期神经发育异常。

1.3 贫血

贫血对脑损伤早产儿的远期神经发育具有一定的影响。有关初生贫血新生儿的核磁共振成像(MRI)研究[11]表明, 20例重度贫血(血红蛋白小于7 g/dL)新生儿(6名为早产儿)MRI显示损伤的主要部位为脑白质，此研究和ZONNENBERG IA等[12]研究一致。研究表明血红蛋白水平与脑损伤的严重程度无相关性，但神经发育结果与MRI检查结果显示两者存在相关性，初生贫血新生儿预后与脑损伤的严重程度密切相关，并且与神经系统发育结局有关。一些早产儿在NICU治疗期间会出现贫血，可能会给予红细胞输注，不同医院之间输注的血红蛋白阈值差异较大。KRATIMENOS P等[13]研究结果显示，出院时早产儿的血红蛋白浓度与其30个月时神经发育结果的不良指标无关。贫血早产儿红细胞输注的血红蛋白阈值需慎重选择，且重度贫血早产儿需进行MRI检查。

1.4 喂养方式

母乳是早产儿出生后肠内营养的最佳选择, HORTA BL等[14]研究发现母乳喂养与早产儿数年后智力测试成绩的提高有关。OTTOLINI K M等[15]的探索性研究表明，母乳喂养的极低出生体质量儿与早产儿配方奶喂养的极低出生体质量儿相比，母乳喂养的极低出生体质量儿大脑发育情况显著更优。KELLER T等[16]回顾性总结了来自三级新生儿中心的31例Ⅲ级或Ⅳ级脑室内出血母乳喂养的极低出生体质量早产儿，其中16例(家属知情同意)每天额外用注射器(1 mL)对每个鼻孔注射0.1 mL新鲜母乳, 3～8次/d, 持续时间至少28天。研究结果显示，鼻内滴注母乳组的进行性脑室扩张发生率、出血后脑积水的发生率低于对照组，但此研究样本量较少，具体机制不能明确。母乳内的营养物质不能完全满足早产儿生长发育所需，还需添加母乳强化剂。有研究[17]发现早产儿蛋白质累积摄入量与认知水平、运动能力呈正相关。因此母乳及各项营养素的充足供给，对早产儿的远期神经发育结局的改变具有重要意义。

1.5 感染

产妇宫内感染是导致早产发生的重要因素之一。当产妇发生羊膜腔感染、胎盘炎症或绒毛膜羊膜炎，早产儿脑损伤的发生率会显著提高。临床中需预防产妇宫内感染，同时需及时治疗脑损伤早产儿感染。CAI S等[18]对出生18个月后且患败血症的极早早产儿/极低出生体质量儿的神经发育结局进行分析，结果表明此类早产儿与未患败血症的早产儿相比，可能会有更高的远期神经发育障碍风险。目前，炎症影响早产儿脑损伤的机制尚未明确，但有研究[19]认为低脑氧合的早产儿在败血症期间(矫正胎龄18～24个月时)认知较差、运动评分较低。严重的神经损伤是坏死性小肠结肠炎(NEC)存活早产儿的长期并发症之一。此外, NEC还会继发血液感染和营养不良，导致脑损伤。因此，应重点防治各种感染，以降低早产儿远期神经发育障碍的风险。

2 出院后相关因素

出院后相关因素对早产儿远期神经发育也有重要影响[20]。体内铁平衡、睡眠状况、社会因素、基因因素等出院后相关因素可影响脑损伤早产儿远期神经发育。

2.1 体内铁平衡状态

铁参与脑发育的各项生理过程，铁缺乏和铁超载会对神经发育产生负面影响，尤其是对早产儿，可诱发脑损伤[21]。脑室内出血(IVH)的早产儿体内游离铁过量，铁死亡机制与脑缺血、脑出血有关，且细胞内游离铁与诱导铁死亡紧密相关[22]。铁是人体必需微量元素，在中枢神经系统的生长、发育中起重要作用，且早产儿比足月儿对铁的需求量更高，因此，早产儿生长发育过程中应定期监测铁含量。MORENO-FERNANDEZ J等[23]认为早产儿易患缺铁(ID)或缺铁性贫血(IDA), 且可能影响认知行为。但也有研究认为早产儿神经发育不受补充铁的影响。因此，铁平衡在早产儿远期神经发育中的作用仍需进一步研究。

2.2 睡眠状况

睡眠对神经发育至关重要，睡眠期间形成神经连接并触发大脑区域发育[24]。一项相关研究[25]表明，早产儿认知测试较足月儿得分低，夜间觉醒次数较多，不良的睡眠质量可能会加重认知障碍。睡眠不足对脑损伤早产儿远期神经发育的不利影响包括身体发育和心理功能障碍[26]。父母应营造舒适的睡眠环境，提高早产儿睡眠质量。

2.3 社会因素

传统上认为早产儿的神经发育障碍与脑损伤(如白质损伤)和新生儿疾病(如支气管肺发育不良)导致的脑成熟受损有关，但有研究显示社会经济地位(SES)也是引起早产儿结局变化的原因之一[1]。一项研究[27]显示，生活在不利社会环境中的早产儿，认知障碍风险增高。另一项研究表明[28], 早产儿学龄前认知结局与产妇教育水平有关，受过高等教育的产妇所生的早产儿脑损伤较轻。因此，我们应重视社会因素在脑损伤早产儿远期神经发育中的影响。

2.4 基因因素

近年来研究[29]发现，基因和干细胞在脑损伤过程中也有重要作用。μ阿片受体基因(OPRM1)A118G多态与早产儿脑出血有关，新生小鼠模型中沉默信息调节因子1(Sirt1)基因是脑损伤后少突胶质祖细胞增殖和少突胶质细胞再生的重要调节因子[30]。围产期因素可能会导致内源性干细胞受损，从而导致发育中的早产儿脑损伤和其他神经发育异常。基于干细胞的治疗可能是早产儿疾病的下一个突破点，例如间充质干细胞(MSC)的应用[31], MCDONALD C A等[32]向缺氧、缺血性脑损伤大鼠模型鼻内递送临床相关剂量(1 000万/kg)的人脐带组织衍生MSC, 发现MSC可恢复神经元细胞数量和减少脑部炎症，具有神经保护作用，因此，人脐带组织MSC的鼻内递送可能是早产儿脑损伤的有效疗法。发现潜在的细胞和分子机制将有利于发现新的早产儿脑损伤治疗靶点，但目该类研究处于动物实验阶段，真正进入临床还需要很长时间。

3 小 结

脑损伤早产儿的健康成长不仅关系到一个家庭的幸福，也是整个社会的责任。目前用于治疗早产儿脑损伤的有效方法很少，因此，应尽量规避不良因素，做到早期干预、长期随访、父母参与，以期减少早产儿神经发育障碍的发生。同时，还应积极研究脑损伤早产儿的相关治疗方法，进一步改善预后。