SCNN1A基因rs2228576单核苷酸多态性研究现状

陈家磊，钟时勋

（重庆医科大学附属第一医院 耳鼻咽喉头颈外科，重庆）

0 引言

上皮细胞钠通道（Epithelial Sodium Channel, ENaC）为α3β3γ3构型的复合体，其主要分布在远端肾单位、肺上皮细胞、结肠等处。它允许Na+被动进入细胞内，为控制Na+转运的限速分子，在调节机体对Na+的重吸收、体液平衡中扮演关键角色。越来越多的研究表明SCNN1A基因rs2228576单核苷酸多态性可能与多种疾病发生发展相关。现就该多态性在国内外研究现状做一综述。

1 ENaC的结构与功能

ENaC是非电压门控的阿米洛利敏感性离子通道由α、β、γ亚单构成的α3β3γ3复合体，3种亚基分别由669、640和649个氨基酸组成。ENaC主要分布在肾脏远屈小管和集合管、肺上皮细胞、结肠等处。ENaC在内质网内进行合成组装后转运至高尔基整体成熟，然后以胞吐的形式转运至细胞膜表达[1-2]。ENaC基本生理功能是允许Na+被动进入细胞内，对Na+/K+的选择性之比＞500，这种离子选择性过滤与α、β、γ亚基的三个保守氨基酸有关。Na+的跨膜转运主要涉及两个步骤：（1）Na+顺着电化学梯度通过细胞膜上的ENaC从细胞外向细胞内转运；（2）细胞内的Na+向细胞外转运是依靠基侧膜上的Na+-K+-ATP酶作为动力。这种跨上皮细胞的Na+转运在维持机体水钠稳态、血容量及血压调节等方面有着重要作用。

2 SCNN1A基因rs2228576单核苷酸多态性的结构与功能

SCNN1A基因rs2228576单核苷酸多态性（αENaC A663T多态性）是指14号外显子发生错义突变致使G突变为A导致α亚基羧基末端的苏氨酸取代丙氨酸。虽然最早被报道该位点是苏氨酸，但人类663位最常见的残留物是丙氨酸[3]。据报道α亚单位对通道功能起主导作用[4]。Samaha等[5]证实该多态性能直接影响ENaC表达。并且突变型（T663）的ENaC电流量显著高于野生型（A663），推测该多态性可能直接参与上ENaC的内摄降解与活性。Tong等[3]验证该多态性可使ENaC活性显著增加1.6倍，这与Samaha等人发表的结果一致。

3 SCNN1A基因rs2228576单核苷酸多态性与疾病

目前关于SCNN1A基因rs2228576单核苷酸多态性与疾病的研究主要建立在该多态性的不同基因型携带者体内ENaC活性存在差异这一理论基础之上。

3.1 对高血压病的影响

Ambrosius等[6]首次报道了SCNN1A基因rs2228576单核苷酸多态性与高血压病相关，他们发现在美国白种人群中A等位基因频率在高血压人群与正常对照人群中分别为0.71、0.63，在黑种人群中该等位基因频率分别为0.85、0.77，且该多态性无论在白人还是黑人中与高血压显著相关。Sugiyam等[7]报道日本人群中的A等位基因频率为0.42，低于美国人且与高血压不相关。Iwai等[8]也发现日本人群中A等位基因频率为0.69且与高血压无相关性。

Xu等[9]通过研究新疆哈萨克族人SCNN1A基因上4个SNP位点G2139A、G3091A、T3593C、A663T与高血压相关性时发现，上述4个作为单个位点时与高血压无相关。但包含G等位基因构成的单体型（139G、3091A、663G、3593T）可能与该民族高血压的发生相关，而包括A等位基因的单体型（2139A、3091A、663A、3593C）是高血压发生的保护因素。徐娇霞等[10]研究发现吉首地区苗族人群中该多态性与利尿剂氢氯噻嗪治疗高血压的疗效相关，即AA/AG基因型的舒张压降压疗效高于GG基因型。李南方等[11]研究新疆哈萨克族人SCNN1A基因2个SNP位点A663T与T3593C时发现，对单一A663T位点而言AA基因型血Na+水平明显高于GG基因型，A663T GG+T3593C TT基因型血Na+水平低于其他联合基因型，而两多态性及联合基因型与该民族血压水平不相关。Wang等[12]和张丽萍等[13]分别报道在新疆哈萨克族人群中该多态性中A等位基因频率中依次为0.57、0.44，在维吾尔族中依次为0.60、0.40，且该多态性与高血压无相关。向波等[14]的研究表明在土家族、苗族、汉族中A等位基因频率依次为0.34、0.39、0.44且与高血压无相关。

3.2 对血糖代谢的影响

Guo等[15]的研究分析美国人的9个高血压相关基因的14个多态性位点。通过空腹胰岛素水平、葡萄糖输注率和胰岛素敏感性指数来评估胰岛素抵抗。受试者中rs2228756的A等位基因频率为0.26且与葡萄糖输注率和胰岛素敏感性指数无关，但只有在调整了BMI（连同年龄和性别）后才发现A等位基因携带者较非携带者空腹胰岛素水平显著降低。这可能是因为胰岛素抵抗常常伴随高胰岛素血症，后者可激活肾钠滞留和交感神经系统。Irvin等[16]报道患有高血压病无糖尿病的患者随机接受氯噻酮、氨氯地平治疗6年后患者平均空腹血糖水平与rs2228576相关。通过比较氨氯地平和氯噻酮的药物遗传学，拥有AA基因型的患者空腹血糖水平较低，而携带A等位基因的空腹血糖水平在两种治疗方法之间的差异并不大。可能是因为钠转运可直接影响血糖代谢，而肾脏钠转运受影响可能是噻嗪类利尿剂引起的血糖失调的重要原因。这提示该多态性可能改变了氨氯地平和氯噻酮治疗与空腹血糖的关系。

3.3 对肺功能的影响

Baker等[17]报道rs2228576显著影响了习惯性活动个体的肺弥散。30名健康受试者被要求完成15 min运动后测试肺一氧化碳弥散量、肺一氧化氮弥散量、肺毛细血管血容量、体循环血管阻力等指标来评估肺弥散能力。结果表明，与AG/AA基因携带者相比，携带GG基因型的受试者肺一氧化碳弥散量和肺一氧化氮弥散量的百分比增加明显更大；从静息到运动高峰时GG基因携带者的体循环血管阻力比AG/AA基因型携带者的降低幅度更大，这表明GG组的血浆容量更大；与AG/AA基因型携带者相比，运动导致GG基因型携带者的肺毛细血管血容量增加更多，这种差异是由于ENaC介导的Na+在肾脏中滞留的差异引发，故因此GG组的总体血浆容量较大。最终得出结论携带GG基因型的受试者与携带AA/AG基因型的受试者相比，肺液清除率显著增加，全身血管阻力显著降低，这可能与肺泡内Na+和液体处理的不同密切相关。他们后续的研究将目光投入囊性纤维化病人中，他们研究发现AG/AA基因型携带者较GG基因型携带者则表现出更大的弥散能力的增加，这与在健康个体中得出的结论相反。这可能是因为在健康个体中GG组有更大的能力增加ENaC的活性，以响应肾上腺素能刺激导致肺内液体清除和扩散能力的更大增加。对于囊性纤维化患者，运动可能会抑制更活跃的ENaC，导致肺表面液体体积增加，这可能有助于改善扩散能力。Sarah等[18]将研究对象设定为竞技自行车运动员，他们发现该多态性与1秒用力呼气量无关，但是GG基因型运动员在运动时平均耗氧量及平均功率输出均显著高于AA/AG基因型运动员；而对于GG基因型的运动员吸入沙丁胺醇与吸入安慰剂平均功率输出相同，这可能是因为肺泡b2-肾上腺素能受体参与肺泡液清除的调节，如果间质肺液触发运动性过度通气，那么在使用沙丁胺醇后导致GG基因型运动员的液体清除率增加。这表明该多态性在运动高峰时对肺液清除率有显著影响这与Baker等人结论一致。

3.4 对散发性肌萎缩侧索硬化症的影响

Penco等[19]发现该多态性与意大利散发性肌萎缩侧索硬化症患者的易感性无关，这与Chen等[20]对中国人的队列研究结论一致。

3.5 对咸味敏感度的影响

Hwayoung等[21]研究了rs2228576、锌摄入量与年轻人的咸味敏锐度和喜好之间的关系。他们发现三种基因型（AA、AG、GG）在咸味阈值和偏好上均无差异。在男性中，无论该多态性基因型如何，锌摄入量对咸味阈值没有可检测到的影响。对该多态性基因型和有效锌摄入量的联合效应检查显示，对于GG基因型，有效锌摄入量低于中位数的女性的咸味阈值明显高于锌摄入量较高的女性。相反，对于AG或AA基因型，两组的咸味阈值没有显著差异。这可能是因为GG纯合子的ENaC活性低于A等位基因携带者，而缺锌与味觉受损有关，故最佳锌摄入量对确保咸味敏锐度十分重要。该多态性和有效锌摄入量之间的基因-营养交互作用在决定年轻女性的咸味敏锐度方面发挥了作用。

4 小结与展望

SCNN1A基因rs2228576单核苷酸多态性普遍存在于人群中，对ENaC基因的多态性研究多涉及该位点，同样对该位点的深入研究能让人们对ENaC功能改变在疾病中的作用有了更深入的认识。该多态性存在种族异质性，且该多态性导致的ENaC功能活性变化程度以及机体对通道活性变化的调节尚未明确，还需进一步深入研究该多态性的联合作用对疾病的影响来揭示其机制。