绝经与甲状旁腺功能亢进症研究进展

李苹，金文胜

(前海人寿广州总医院 内分泌科，广东 广州 511330)

甲状旁腺功能亢进症(hyperparathyroidism，HPT)是指甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌过多所致的钙磷代谢异常性疾病，分为原发性HPT(primary hyperparathyroidism，PHPT)、继发性HPT(secondary hyperparathyroidism，SHPT)、三发性(tertiary hyperparathyroidism，THPT)及假性4种。随着检验技术的普及，越来越多的PHPT被检出，且以无症状患者为主[1-2]，围绝经期和绝经后女性是好发人群。在过去的20 a中，无症状性PHPT的发病率约增加了2倍，特别是女性，从76/100 000上升到233/100 000，男性从30/100 000上升到85/100 000[3]，女性发病率是男性的2～3倍，50岁以上的女性最常见[3-4]。近年来，逐步认识到绝经生理病理状态与HPT有关，本文就该方面的研究现状及进展进行总结。

1 绝经相关HPT

关于绝经相关HPT发病率的数据较少，多为特定人群的小样本研究。PHPT影响0.3%普通人群和2.1%绝经后女性[5]。SHPT影响1%普通人群，通常继发于低钙或维生素缺乏[6]。PTH水平有随着年龄增长升高的趋势，围绝经期及绝经后是HPT的好发年龄[7-10]。研究表明，围绝经期女性PTH水平高于育龄期女性，绝经后女性PTH水平高于绝经前女性，且绝经后骨质疏松女性PTH水平显著高于无骨质疏松女性[7,9-13]。

2 绝经相关HPT发病机制

2.1 绝经伴维生素D缺乏全球范围内，维生素D缺乏症是影响至少1 000 000 000人的严重公共卫生问题之一[14]。研究发现绝经女性普遍存在维生素D缺乏[15-18]。在一项有26个国家参加的研究中，7 564名绝经后女性中28.4%存在维生素D缺乏(<20 μg·L-1)[15]。维生素D缺乏症在各年龄人群中普遍存在[16]。成都地区绝经后女性维生素D<20 μg·L-1发生率为68.38%[17]，上海地区为81%[18]。对我国616名绝经后女性的研究表明，25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]和雌二醇呈正相关，即维生素D水平较低的女性雌二醇水平也往往较低[19]。维生素D可通过促进肠道吸收钙、促进骨钙沉积、减少肾脏排泄钙等多种途径维持人体血清钙水平[20]，其中通过上调体内的骨钙素表达和下调Ⅰ型胶原的表达，促进骨钙沉积[9]。研究表明，随着25(OH)D从严重缺乏状态到充分状态的改善，血清钙水平逐渐升高，而血清磷和PTH水平逐渐降低，校正年龄和性别后，相关分析结果显示25(OH)D水平与血清钙水平之间呈正相关，与PTH呈负相关[16]。研究也显示绝经后女性血清25(OH)D水平与PTH水平呈负相关[10]，25(OH)D水平应>50 nmol·L-1，以避免PTH水平升高可能导致的过度骨吸收[10,21]。对维生素D缺乏的绝经后女性的研究表明，高PTH水平患者血浆1，25-二羟维生素D3、磷酸盐水平较低，且高PTH水平与骨几何结构改变、骨转换增加和脊柱骨密度降低有关[22]。绝经后慢性25(OH)D缺乏症刺激甲状旁腺，引起SHPT，甚至可能导致THPT。SHPT会增加骨转换和丢失，从而增加骨折风险，应引起重视。Yalla等[23]也研究了653名正常血钙、血磷水平的健康人，发现维生素D状态不同，PTH的参考范围有差异，可能需要修改PTH的参考范围上限用以区分维生素D相关的PTH升高和其他原因所致的HPT。

2.2 绝经后骨代谢呈高转换型女性整个围绝经期及绝经后初期激素的变化加快骨丢失。Tryniszewski等[7]对围绝经期女性的研究发现，雌二醇和PTH水平成反比，随着年龄增长，雌二醇和25-羟维生素D3水平下降，PTH水平升高，还发现骨代谢状态和骨质疏松症的发生主要取决于更年期进展以及PTH、25-羟维生素D3和细胞因子水平。对830名绝经后女性进行研究后发现，PTH水平与骨转换标志物呈正相关，与25(OH)D呈负相关，且PTH水平与骨折风险呈正相关[24]。目前已公认绝经期卵巢功能下降、雌激素缺乏是绝经早期女性骨量快速丢失的主要原因。PTH通过调控成骨细胞受体激活剂核因子κB的配体和骨保护素的表达，间接调控破骨细胞的功能。绝经后低雌激素水平对破骨细胞抑制作用减弱，骨骼对PTH的敏感性增加，骨吸收增强，骨钙释放，可抑制PTH的分泌，PTH分泌减少可导致肾脏维生素D活化障碍，造成1，25-二羟维生素D3合成减少，肠钙和肾钙吸收减少，造成负钙平衡、低血钙及骨质疏松，反过来刺激PTH分泌，新的内部钙重新分布(从骨到循环)，而总钙负平衡(肠肾钙吸收减少)，从而影响钙稳态[25]。绝经后女性血清钙水平高于年轻女性，故推测雌激素缺乏可能参与PHPT的进展；绝经后女性尤其是骨量异常者，往往伴有血钙偏低及PTH偏高，存在不同程度的SHPT[7,11,24]。一项纳入20项研究的meta分析表明，小剂量特立帕肽可显著改善绝经后女性腰椎骨密度，并降低椎骨骨折的发生率，减轻疼痛的严重程度[26]。雌激素缺乏一方面导致维生素D活化不够，胃肠道钙摄取减少，另一方面对破骨细胞的抑制解除，骨吸收增加。如果后者不足以代偿前者潜在的低钙，就会诱发PTH升高。如果后者可以代偿前者，PTH就可以保持正常，但意味着更多的骨钙释放。总之，前者是PTH(升高)依赖性骨吸收增强，后者是雌激素(降低)依赖性骨吸收增强。杜艳萍等[18]发现维生素D缺乏的绝经后女性有超过2/3甲状旁腺反应降低，未出现PTH异常升高，处在所谓“功能性甲状旁腺减退”状态，此时PTH介导的骨丢失减轻。Sahota等[27]研究也发现了相同的现象，支持了上述假说，即绝经后雌激素下降引起骨丢失，代偿维生素D不足，血钙稳定就不会有PTH升高，这是以骨质疏松为代价弥补了钙降低和PTH升高。

3 绝经后HPT发病相关因素

3.1 雌激素缺乏导致钙的再分布雌激素影响破骨细胞分化、凋亡，促进成骨细胞增殖。绝经后雌激素缺乏导致骨吸收大于骨形成，且维生素D减少后肠钙吸收不足，肾排钙增多，出现钙的再分布，从骨钙到循环钙，钙稳态平衡受到影响。如果骨细胞对雌激素下降反应不敏感，血钙降低可以继发PTH升高，反之PTH可以维持正常。Singh等[28]研究也显示出围绝经期妇女“钙-维生素D-PTH”内分泌轴被破坏可能是导致骨密度下降的原因，而血清钙水平降低更多受雌激素下降的影响，较少受上述内分泌轴的影响。

3.2 钙敏感受体(calcium sensitive receptor，CaSR)对低钙刺激的反应性CaSR在成骨细胞、破骨细胞及甲状旁腺细胞中均有表达。PHPT或SHPT会有CaSR的下调。生理状态下PTH与血钙水平呈负相关，但绝经或者由于个体差异可能出现甲状旁腺CaSR对低钙刺激的反应不同，反应差者PTH正常，反应好者PTH升高。研究也证实了去卵巢和雌二醇预防性治疗会影响大鼠PTH基因表达，可能通过大鼠甲状旁腺雌激素受体α、Ca2+/CaSR及成纤维细胞生长因子23-Klotho受体调控系统参与PTH基因的表达调控[29]。高水平磷酸盐也可通过显著抑制CaSR活性从而促进PTH分泌[30]。

3.3 甲状旁腺主细胞获得自主性分泌的个体差异绝经后女性甲状旁腺主细胞长期受低钙刺激，获得自主性分泌存在个体差异，决定SHPT是否进展为THPT，这可能与遗传及绝经状态等相关。小鼠实验证明CaSR和Klotho共同调节PTH合成和甲状旁腺细胞生长，并且在无CaSR的情况下Klotho有助于抑制PTH合成和甲状旁腺细胞生长[31]。而甲状旁腺肿瘤形成可能与Wnt/β-catenin信号通路异常、细胞周期蛋白D1在甲状旁腺过度表达有关[32-33]。

4 小结

综上所述，女性进入围绝经期及绝经期，可能因雌激素及维生素D缺乏、钙稳态异常等，易合并HPT，HPT反过来加重骨质疏松。因此，重视绝经后甲状旁腺功能的改变对绝经后骨代谢疾病有重要的评估和治疗意义。如果一些继发性的改变，如SHPT演变成THPT，提示前期干预不充分，出现了不可逆病情演变，所以绝经骨质疏松的治疗还应当加强THPT的预防。