淋巴血管浸润在伴有鳞状分化的pT1期膀胱尿路上皮癌中的意义

赵国斌，王 宇，宋增华，唐玉红，张秀梅

(1.河北北方学院附属第一医院泌尿外科，河北 张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院核医学科，河北 张家口 075000；3.河北北方学院医学检验学院，河北 张家口 075000；4.张家口市沙岭子医院外科，河北 张家口 075000)

膀胱尿路上皮癌是泌尿外科较为常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率和死亡率呈上升趋势，但发病机制目前尚不明确。伴有鳞状分化的膀胱癌主要包括传统型鳞状细胞癌、疣状癌、伴广泛鳞状分化的尿路上皮癌及基底细胞样鳞状细胞癌，其中，膀胱尿路上皮癌的鳞状分化是最常见的分化方式[1-5]。淋巴血管浸润(lymphovascular invasion,LVI)是影响多种肿瘤进展的重要因素[6-10]。我们探讨了LVI在伴有鳞状分化的pT1期膀胱尿路上皮癌患者预后中的作用，以期为临床膀胱尿路上皮癌的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2005—2014年就诊于河北北方学院附属第一医院泌尿外科的pT1期膀胱尿路上皮癌患者105例作为研究对象，对其临床和病理资料进行回顾性分析。病例筛选原则：患者经临床诊断均确诊为膀胱尿路上皮癌且均以经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)作为初始手术治疗方法。术后取肿瘤组织经病理学检查后均确诊为pT1期膀胱尿路上皮癌。所有患者均采用常规化疗药物定期进行膀胱内灌注化疗，并定期采用膀胱镜进行复查，定期随访。患者均无膀胱尿路上皮癌病史，且不合并其他组织病理学变异，肿瘤均无转移，无进展生存，随访时间从第一次手术时间开始至肿瘤进展到更高病理级别为止。

1.2 方法

所有患者均首先行TURBT及膀胱内灌注化疗或卡介苗(BCG)免疫治疗，复发患者接受TURBT再次治疗或根治性膀胱切除术(radical cystectomy，RC)。按照是否存在LVI将患者分为2组，复发患者按照手术方式分为TURBT和RC组。术后定期随访，并每隔3个月进行复查，常规复查内容包括泌尿系统彩超或膀胱镜检查。肿瘤特异性生存时间从手术当天开始计算。

鳞状分化诊断标准为尿路上皮癌中出现细胞间桥或角化。LVI被定义为癌细胞侵入血管或淋巴系统或两者的内皮以内。根据2009年国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control，UICC)制定的TNM分期系统对肿瘤病理分期进行划分，分级依据是2004年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)制定的分级系统。为消除复杂分级对膀胱肿瘤的影响，我们将肿瘤按低级别、高级别重新进行分类，分析其对肿瘤特异性生存率的影响。所有手术样本都重新进行病理分析和评估，以更加准确地进行评估分级、分期。在TURBT术后组织切片标本中，采用常规苏木素伊红染色(HE染色)，在初步判断为伴有鳞状分化的组织标本上进行免疫组化染色，评估是否存在LVI。

1.3 统计学方法

使用SPSS 22.0分析数据，计数资料以n(%)表示，行卡方检验；采用Kaplan-Meier分析方法对患者复发后接受TURBT和RC术式治疗的术后5年肿瘤特异性生存率(cancer specific survival,CSS)进行分析；采用单变量和多变量Cox回归模型对CSS影响因素进行分析；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者临床及病理资料

105例患者年龄31～88岁，平均67.0岁；其中男86例，女19例，男女比例为4.5:1；LVI阳性29例(27.6%)。LVI阳性患者高级别肿瘤比例明显高于LVI阴性患者(72.4% vs 27.6%)。34例(32.4%)患者出现肿瘤复发，其中LVI阳性患者更易复发(48.3% vs 26.3%)(表1)。复发患者经TURBT或RC治疗分组情况见表2。

表1 患者临床及病理资料 n(%)

2.2 单变量和多变量Cox回归分析

表2 复发患者手术方式比较 n(%)

单变量Cox回归分析中CSS的预后因素包括肿瘤大小(HR 1.771，95%CI 1.311～3.079，P=0.030)、复发率(HR 1.879，95%CI 1.211～3.157，P=0.020)和LVI(HR 3.118，95%CI 1.978～5.418，P<0.001)。多变量Cox回归分析中，只有肿瘤大小(HR 2.311，95% CI 1.428～4.629，P=0.001)和LVI(HR 3.753，95% CI 2.311～7.928，P<0.001)对CSS有明显影响(表3)。

表3 膀胱尿路上皮癌CSS的单变量和多变量Cox回归分析

表3(续)

3 讨 论

近年来关于LVI在膀胱尿路上皮癌中临床意义的研究越来越多。Kim等[6,11-15]认为LVI是判断膀胱尿路上皮癌特异性生存率的关键指标之一；Cho等[16]回顾性分析了118例膀胱癌患者的临床资料，发现LVI是pT1膀胱癌进展和转移的一项独立预后因子，并且与肿瘤复发关系密切。但关于LVI在伴鳞状分化的pT1期膀胱尿路上皮癌患者中的研究较少。Cox回归分析显示LVI是CSS的一项独立预后(P<0.001)，是判断患者预后的一项重要指标，在伴鳞状分化的pT1膀胱尿路上皮癌中具有重要意义。

Ukai等[17]回顾性分析了86例行TURBT的高级别pT1膀胱尿路上皮癌患者的临床资料，发现LVI是导致预后不良的独立因素。本研究结果显示，LVI阳性的肿瘤复发患者中，行TURBT治疗的患者术后5年CSS明显低于RC(P<0.05)，但2种手术方式治疗的LVI阴性患者术后5年CSS差异无显著性(P>0.05)。根据研究结果，我们建议LVI阳性的伴有鳞状分化的pT1期膀胱尿路上皮癌复发患者应尽早行根治性膀胱切除术。欧洲泌尿外科协会指南[18]推荐对pT1期膀胱尿路上皮癌伴有变异的复发患者应尽早行RC。

单变量和多变量Cox回归分析均显示LVI是CSS的一项独立预后因素。早期识别LVI对肿瘤治疗及预后具有重要意义，或可通过尽早行根治性膀胱切除术来改善预后。单变量Cox回归分析中CSS的预后因素包括肿瘤大小、复发率和LVI，多变量Cox回归分析中只有肿瘤大小和LVI对CSS有明显影响。

LVI是伴有鳞状分化的膀胱尿路上皮癌预后的重要指标，LVI和肿瘤大小显著影响患者的死亡风险。伴有鳞状分化的pT1膀胱尿路上皮癌复发患者若LVI阳性，应尽早进行根治性膀胱切除术。