血液透析通路通畅性的药物研究进展

林翔，刘玲

(重庆医科大学附属第二医院 泌尿肾病中心，重庆 401336)

0 引言

1990年以来，慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)患者数量逐年升高，其发病率增加了89%，患病率增加了87%，死亡率增加了98%[1]。CKD会逐渐向终末期肾病发展。而作为主要治疗方法之一的血液透析，需一条透析通路.根据内瘘材料不同又可分为自体动静脉内瘘(arteriovenous fistula，AVF)和人造血管动静脉内瘘(arteriovenousgraft，AVG)。一条成功手术并维护得好的动静脉内瘘，是CKD患者透析治疗的保障。然而，不论是AVF或是AVG，血栓形成都不少见，法国的一项多中心研究发现1年内血液透析患者血管通路血栓形成事件率达到8.8%[2]。血栓形成的机制被认为涉及静脉内膜增生与平滑肌细胞的涌入，导致管腔狭窄，并表达细胞因子，如内皮素，血小板衍生生长因子和肿瘤生长因子-β，如果不治疗最终可能导致血管完全闭塞和通路血栓形成[3]。内瘘血栓或狭窄一旦诊断，可采取包括外科手术、经皮血管腔成形术、放射治疗等措施[4]，如无法处理则应重新制作内瘘。这大大增加了CKD患者经济负担，同时也影响其生活质量。为此，不少研究者试图寻找到安全、有效的药物，通过减少氧化应激和炎症反应，减少动静脉瘘血栓发生率及干预率。除了传统的抗血小板药物，近年来亦有诸如鱼油、他汀类药物、重组人I型弹性蛋白酶(Human type I pancreatic elastase，PRT-201)等药物被用于改善血管通路通畅性。本文对上述药物在动静脉内瘘保护的研究进行综述。

1 抗血小板药物

常用于保护血管通路药物研究的有阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林可使环氧化酶失活，阻断了花生四烯酸转化为血栓烷A2的途径，抑制血小板聚集，降低血栓形成风险。氯吡格雷通过选择性地抑制二磷酸腺苷达到抑制血小板聚集的功效[5,6]。

抗血小板治疗可在患者手术建立动静脉瘘后就开始使用，它有着促进内瘘更早成熟、提高瘘口通畅率、延长瘘口使用时间等优点。以手术后为起点，抗血小板组12个月的瘘口通畅率显著高于非抗血小板组(P=0.008)。与非抗血小板组相比，使用抗血小板药物治疗的患者在12个月时内瘘一期通畅率损失降低了13%[7]。相比于未使用抗血小板治疗患者，长期服用阿司匹林的患者一期通畅率损失的比值比为0.21(0.11～0.39)，而氯吡格雷为0.76(0.74～0.79)[8]。术后早期使用阿司匹林可能在预防内瘘血栓形成及促进内瘘成熟方面都有一定作用[9]。温静等人对人工血管造瘘术后病人的回顾性研究，亦发现使用抗血小板药物对AVG自体静脉近静脉吻合口的通畅具有独立保护性因素[10]。但是，对于降低一期通畅损失率，联合使用阿司匹林和氯吡格雷并不比单独使用阿司匹林的效果更好[11]。此外，未接受抗血小板治疗的患者与接受抗血小板治疗的患者相比，其住院期间死亡的风险增加了12倍[7]。但亦有研究不认同阿司匹林的内瘘保护作用。同样是在动静脉内瘘成型术后使用阿司匹林或者安慰剂，1年内阿司匹林组和安慰剂组内瘘失效的风险相似，分别为45%和43%[12]。

其他抗血小板药物，如蛋白酶激活受体的抑制剂——伏拉帕沙。它通过蛋白酶激活受体的竞争性抑制作用，抑制血小板聚集和血栓形成，从而减少内皮的激活和炎症[13]。有学者曾进行此方面研究，但因财政支持的取消而提前终止，尚无充足实验数据证明其对动静脉瘘通畅性的保护效应[14]。

目前仍缺乏大型随机对照实验，以证明经典的或新型的抗血小板药物，能够提高动静脉内瘘术后1年内的一期通畅率。同时从机制上，抗血小板药物有致出血的副作用，使用氯吡格雷的患者胃肠道出血率增加是得到证实的[8,15]。再考虑到CKD患者本身疾病导致血小板功能障碍，血管壁钙化及凝血机制异常，本就比非ERSD患者的出血风险大[16]，故目前仍不能把抗血小板治疗作为保护CKD患者动静脉瘘的常规治疗方案，需进一步研究权衡其利弊以指导临床用药。

2 鱼油

鱼油中发现的ω-3多不饱和脂肪酸可能有益于促进血管通路成熟和减少血栓形成，不仅抑制血小板聚集，而且还降低血液粘度，改善红细胞弹性，促进血管扩张[17]，抑制平滑肌细胞增殖，和减少炎症[18]。

对于包含自体及人造的动静脉内瘘术后患者来说，在术后服用鱼油(4g/d)持续3个月，虽然可以降低新创动静脉瘘的干预率，特别是急性血栓形成的干预[19]，却并不能降低1年内的血栓形成风险及内瘘失效率[12]。如果把时间服用鱼油(4g/d)的时间延长到1年，1年内患者的内瘘血栓事件发生频率将会降低一半(1.71%)，与此同时也可以减少维持动静脉内瘘通畅性的干预次数[20]。但相较于未服用鱼油的动静脉内瘘术后患者，不论是服用3个月还是1年的鱼油，它们均不能提高首次动静脉内瘘手术后1年内的一期通畅率，也不会延后初次干预的时间[12,19-21]。

虽然理论上鱼油可能对血液透析通路的成熟及延长通路的使用时间有帮助，但已经实施的为数不多的临床研究并不能佐证这一观点，而目前尚未有对鱼油潜在危害的研究。需要更大的随机对照试验来验证鱼油在动静脉内瘘保护上的有效性和安全性。

3 他汀类药物

他汀类药物能够有效地调节脂质代谢，可明显降低胆固醇与低密度脂蛋白，同时也对降低甘油三酯有一定作用。通过降低低密度脂蛋白，他汀类药物能够改善血管通畅性，对心、肾有特殊保护作用[22]。同时，服用他汀类药物也能使终末期肾脏病患者5年全因死亡率减半[23]。此外，他汀类药物在动物和细胞研究中已多次被证明在预防AVF狭窄方面具有有益的作用。辛伐他汀通过减少血管内皮生长因子A和基质金属蛋白酶9的表达来减少静脉新生内膜增生和血管平滑肌增生[24]。瑞舒伐他汀有增加糖尿病大鼠AVF肢体血流量的作用，这与其抗炎作用有关及内皮功能改善有关[25]。阿托伐他汀已被证明可以减少人类平滑肌细胞的增殖、迁移和通过基质屏障[26]。CUI J等人的动物实验发现[27]，阿托伐他汀在第7天显著减少纤维蛋白沉积，在第7天和第14天显著减少巨噬细胞聚集。从结构上看，阿托伐他汀促进了良好的静脉肢体外向重塑，保存了动静脉内瘘的血流量，并延长了原发性动静脉内瘘的通畅期至第42天。这些发现为他汀类药物改善实验性动静脉瘘的通畅性和成熟性提供了新的体内证据。

在动静脉内瘘成型术后开始服用他汀类药物，可以使2年内血管通路生存期显著延长(log-ranch检验，P=0.004)[28]。在多变量分析中，他汀类药物治疗与更好的血管通路结果显著相关，在未调整的模型中，危险比为0.71(95%CI0.52-0.97P=0.028)；调整协变量后的危险率为0.63%(95%CI0.45-0.88P=0.007)。但Birch，N等人[29]的回顾性研究显示：对于动静脉内瘘的一期通畅时间，他汀组平均为16.5个月，非他汀组为15.8个月(P=0.49)。使用他汀类药物的患者狭窄再发的平均间隔时间为8.9个月，非他汀类药物组为7.3个月(P=0.25)。

总的而言，虽然已在多个动物实验或细胞实验中证实了他汀类药物预防AVF狭窄及血栓形成的作用，但它在临床研究中得到的证实并不多，甚至有些研究的结论否定他汀类药物的血液透析通路保护作用。这可能与血管钙化相关。理论上服用他汀类药物的糖尿病患者更多，这类患者有更明显的血管钙化，这种情况会阻碍他汀类药物对AVF的保护作用。因此需要有在设计上更加合理，去除了这部分混杂因素的研究来证实其作用。

4 重组人I型弹性蛋白酶

在灌注肌电图上对动脉节段的研究发现，以PRT-201 3.6 mg/mL处理30min后，胫前动脉直径平均增加0.786±0.21 mm；胫后动脉平均直径增加0.586±0.30 mm[30]。在生理压力下，弹性纤维限制动脉直径。PRT-201处理的环在任何水平的拉伸下都经历了较少的张力，因此相对于载体处理的环，顺应性和应力-应变曲线发生了移动，从而预测了体内动脉的扩张[31]。通过该机制扩大血管腔面积，可延长因内膜增生逐渐积累而导致的临界腔狭窄时间，从而提高移植物的存活率。较低的PRT-201剂量可导致外膜部分碎裂，由于外膜内弹性蛋白片段具有趋化性，因此可抑制外膜肌成纤维细胞向内膜迁移，从而减少内膜增生的形成[32]。

PRT-201和其他胰腺弹性蛋白酶可被血液中存在的抗蛋白酶失活，因此必须将PRT-201应用于血管外部。目前的临床研究，尚未发现动静脉内瘘成型术中使用PRT-201的副作用[33-35]。在动静脉内瘘成型术完成后，马上于瘘口局部使用PRT-201，可以增加动静脉内瘘血流量，从而促进瘘口成熟，减少狭窄及血栓形成风险。低(0.01和0.03 mg)、中(0.1、0.3、1.0 mg)和 高(3.0、6.0、9.0 mg)三 组 不 同 剂 量 的PRT-201，分别能增加术中血流量19%(P=0.34)、36%(P=0.09)和46%(P=0.02)[33]。

但亦有研究呈相反观点。在创建头静脉-桡动脉瘘后，立即于手术暴露的流入动脉、吻合口和流出静脉局部使用0.0033至9mgPRT-201或安慰剂溶液。随后分别在1、2、6周和3、6、9、12个月进行评估。结果显示在使静脉内径或血流量增加25%、成熟率或减少管腔狭窄的比例方面，使用PRT-201并不比使用安慰剂更有优势[34]。然而一项对其他剂量PRT-201的研究发现[35]，在头静脉-桡动脉瘘患者的亚组中，内瘘成型术中局部使用10mg或30mg的PRT-201，术后3月瘘管成熟率分别为74%(P=0.17)和93%(P=0.01)，而服用安慰剂者仅有47%。此外，在减少术后干预上，PRT-201也显示了其作用，PRT-201组的PP中位数天数显著多于安慰剂组，二者分别为365天和125天，1年内头静脉-桡动脉瘘一期通畅丧失的风险在在30毫克组显著降低(HR，0.37；P=0.02)。

PRT-201在对动静脉内瘘是否有保护作用尚无定论，30mgPRT-201在动静脉瘘外表面一次性局部应用可能是最有效的[35]。作为一种较新的药物，仍需更多的大型、多中心随机对照实验来证实其效果，及找到一种保护动静脉内瘘的最佳剂量。

5 小结及展望

对血液透析血管通路的保护上，抗血小板药物并没有充分证实其有确切功效，而其致出血副作用又是存在的，故临床上使用较少，即使有部分病人使用过一段时间，也可能因最常见的消化道出血而终止治疗，以后此类药物的进一步研究和应用也是不令人乐观的；鱼油、他汀类药物和PRT-201的安全性得到证实，但这三者仍没有足够的临床研究数据来证明其对血液透析血管通路的保护作用。现在，随着血液透析技术不断进步，患者透析龄的不断增长[1]，保护好血液透析通路的任务就会越来越重，然而目前尚未有经过证实的安全可靠的保护性药物，故在这一方面可能需要更多的学者来进行研究。