乙型肝炎相关性肝癌肝切除术后肝衰竭的诊断与预防

周 瑶，张 浩，许 建，熊 伟，俞小炯△

(1.电子科技大学医学院，四川 成都 610000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院肝胆外科，四川 成都 610072)

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是我国第四位常见恶性肿瘤及第二位的肿瘤致死病因[1，2]，发病率高，80%以上为肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。约80%的患者与乙肝病毒感染相关[3]，手术切除仍是此类患者获得长期生存最重要的手段之一[2]，但其预后较未合并病毒性肝炎的肝癌患者预后更差，术后并发症风险更大。巴塞罗那临床分期A和B期肝癌患者术后5年生存率约59.9%及49.9%[4]。肝切除术后肝衰竭(post-hepatectomy liver failure，PHLF)与患者预后紧密相关，是肝癌患者的重要致死原因，其发病率1.2%～32%[5，6]。但PHLF的定义及诊断一直存在争议，目前尚无统一定论。针对乙肝相关性肝癌患者PHLF发生的危险因素，进行提前预测，减少PHLF的发生率，将有助于降低乙肝相关性肝癌患者术后死亡率，改善长期生存率。

1 PHLF的定义与诊断

1.1 肝功能不全当各种导致肝损伤因素损害肝脏细胞，使其合成、解毒、分泌及免疫等功能障碍，机体出现黄疸、出血等临床综合征，称肝功能不全(hepatic insufficiency)。肝功能不全晚期一般称为肝功能衰竭(hepatic failure)，主要临床表现为肝性脑病及肝肾综合征[7]。

1.2 PHLF定义普遍认为是肝切除术后由于严重肝功能障碍而出现以凝血功能障碍、黄疸、腹腔积液甚至肝性脑病等为主要表现的临床综合征，是一种严重的肝切除术并发症。

1.3 PHLF诊断目前几个主流诊断标准是“50-50”标准、峰值胆红素标准及国际肝脏外科研究组(International Study Group of Liver Surgery，ISGLS)标准。

2005年，Balzan等[8]通过对775例肝切除患者术后第5天凝血酶原指数及血胆红素的分析发现这两个变量在术后第5天趋于恢复到术前指标。当凝血酶原指数小于50%和血清胆红素大于50 μmol/L(3 mg/dl)时术后死亡率显著增加。该标准反映术后死亡风险较对PHLF的预测能力更有价值。主要用于早期PHLF诊断。2009年，Mullen等[9]对1059例切除了3个及以上肝段患者的术后并发症与死亡率进行分析，ROC曲线结果显示，峰值胆红素>7.0 mg/dl是最有效的90天死亡率预测值，由此定义了术后肝功不全：即峰值胆红素>7.0 mg/dl。2011年，ISGLS[5]通过对50项PHLF相关研究分析，定义了PHLF：肝切除术后肝脏合成、分泌、解毒等功能受损，以总胆红素和INR为评估标准。即术后第5天或第5天后胆红素和INR值升高且大于术前值，诊断为PHLF，并对PHLF进行了分级。

2 PHLF病理过程

肝脏由肝细胞、胆管细胞、星状细胞、Kupffer细胞和肝窦内皮细胞等几种不同胚胎起源的细胞组成，具有合成、分泌胆汁、吞噬和防御、产生凝血因子等多种功能[10]。同时还具有强大的再生功能。上述细胞在多个水平上协同调节肝功能，并影响肝脏再生；肝切除术涉及的多个信号通路也影响着肝切除术后再生[11]，是保证肝切除术后肝脏快速恢复生理功能的基础[12]。当肝脏受损，星状细胞负责沉积与组织受损肝脏中的胶原蛋白，这一过程会导致肝脏瘢痕形成，进而发展为肝硬化，肝脏的再生能力及储备功能将严重受损，这是导致终末期肝病一种关键病理过程[13]。对胰岛素反应功能的分析[14]表明，表达乙肝病毒的肝细胞对胰岛素刺激的敏感性较低，导致肝再生延迟，这可能也是乙肝相关性肝癌患者发生PHLF的病理基础。

3 PHFL的危险因素及预防

3.1 患者自身因素既往研究表明，高龄及性别与PHLF的发生相关，在“50-50”标准[8]中也证实，高龄是肝切除后死亡的独立危险因素，但有学者认为，随着年龄增加，各器官衰老病变的共同作用可导致PHLF发生[15]。另有研究则认为，年龄和性别与PHLF的发生率、病死率均无关[16]。

3.1.1肝硬化(肝纤维化) 肝脏再生是肝细胞和非实质细胞协调良好的过程。然而，慢性乙型病毒性肝炎的持续炎症改变了非实质细胞的有序表型变化，并导致异常的愈合过程，即肝纤维化。随着纤维化的进展至肝硬化，肝功能及再生能力可受到损害，且多难以恢复到其原始状态[17]。慢性肝病涉及更为复杂的病理变化，PHLF风险更大，重度肝纤维化患者PHLF发病率较轻度或无纤维化患者发生率明显增高。Zhou等[18]对672例因肝癌行根治手术的Child-Pugh A级肝功患者肝硬化的形态学严重程度与PHLF间的关系进行分析，结果显示肝硬化形态学严重程度是PHLF的独立预测因子，随肝硬化程度进展，应当控制切除肝段的数量。另一项来自韩国的研究[19]也表明重度肝纤维化患者更容易发生PHLF。此外，肝硬化患者的肝再生能力受损[13]，也是影响PHLF发生的因素。

肝硬化进展至门脉高压后可进一步影响肝脏再生能力，手术改变门脉血流动力学，由于部分肝切除术后整个门静脉血流穿过残肝，残肝门静脉压力可能超过肝动脉压力，从而阻塞通过肝动脉的血流，也可能成为影响肝脏术后再生能力的因素[11]。有研究表明，当患者合并门脉高压时，PHLF发病率随着门脉压力的增加而增加，当门静脉压力≤10 mmHg时，PHLF发生概率为0，当门静脉压力为 20 mmHg时，其发病率13%～16%，当门静脉压力为30 mmHg时，发病率24%～33%。ROC曲线显示，参考“50-50”标准和ISGLS标准，门静脉压力对PHLF的最佳预测值为22 mmHg，参考峰值胆红素标准，最佳预测值为21 mmHg(AUC分别为0.78/0.69/0.68)[20]。

3.1.2代谢疾病(脂肪病变与糖尿病) 肝脏脂类和糖类代谢与肝内炎症、增殖和凋亡信号通路密切相关。在肝脏中代谢及合成过程中，它们涉及相同的中间代谢物和受体信号，并在最常见的肝脏疾病的发病机制中密切相关。脂肪变性与肝癌切除术后整体并发症显著增加相关，相关研究表明，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是PHLF的危险因素[21]，与非NAFLD患者相比，各级别PHLF在NAFLD患者中均呈更高发病率。合并糖尿病的肝癌患者发生PHLF可能与高血糖影响肝脏再生以及其体内较低胰岛素水平有关。对胰岛素反应性的功能分析表明，表达HBV的肝细胞对胰岛素刺激的敏感性较低，导致肝再生延迟[14]，这可能是合并糖尿病患者发生是PHLF的原因。

3.2 手术相关因素

3.2.1手术切除范围 当切除过多肝脏时，肝脏再生受到显著抑制，这可能是由于残余肝脏体积不足以维持机体功能[11]。由于肝硬化可能导致肝功储备不足及影响肝脏再生能力，不少研究者认为在为合并肝硬化患者进行肝切除术时应注意切除范围。Zhou等[18]对不同程度肝硬化行手术治疗的肝癌患者进行分析，结果显示：轻度肝硬化患者切除4个及上肝段、中度肝硬化患者行大肝切除术、重度肝硬化或门脉高压患者切除2个及上肝段时PHLF的发病率较高(13.6%、38.1%、63.2%、50.0%)，建议轻度肝硬化患者肝切除应少于四个肝段，中度肝硬化患者避免行大肝切除术，在患有严重肝硬化或严重门脉高压的患者中，肝切除则应少于两个肝段，足够的术后残余肝脏才能维持肝脏的正常生理功能及再生。

3.2.2术中失血过多/术中输血 现有研究[22]表明，术中大量失血和术中输血可增加患者发生PHLF的风险，当失血量大于1000 ml时，PHLF的风险明显增加。同时慢性肝病涉及的凝血机制很复杂，各类凝血因子合成功能受损，大量出血可导致严重的凝血功能障碍[23]。大量失血后的，组织缺氧，后续恢复灌注后可能出现缺血再灌注损伤，将进一步加重肝功能的损害。此外，术中吸入性麻醉药物也可能参与肝脏的再灌注损伤，但有研究持有不同观点[24]。

3.3 预防策略术前肝功能评估方法目前主要有吲哚氰绿(indocyanine green，ICG)定量实验；各类评分系统，如Child-Pugh分级、终末期肝病模型(MELD)评分、胆红素-白蛋白评分；常规肝功能检测，如转氨酶、胆红素、白蛋白和凝血功能等；以及肝脏体积测定。

3.3.1ICG定量实验 ICG是一种可特异性地经肝脏代谢，然后经胆道排泄的无害水溶性染剂。其虽然经肝脏代谢，但不参与肝脏生物转化和肠肝循环，动态监测其血液浓度，计算15分钟时吲哚菁绿滞留率(ICGR-15)，可量化分析肝储备功能。正常值应<10%，当ICGR-15<10%时，可以接受右半肝切除术。当ICGR-15在10%～19%的患者，可切除三分之一的肝实质，相当于左半肝切除术和右肝前叶或右肝后叶切除术。当ICGR-15在20%～29%时，可切除约六分之一的肝实质，当ICGR-15，相当于肝段切除术。多因素Logistic回归分析表明，低吲哚青绿残肝清除率(ICK-F)是术后死亡率的独立危险因素[25]。故在行肝切除术前，常规进行吲哚菁绿定量试验有助于手术规划，降低PHLF发生风险。

3.3.2评分系统 Child-Pugh评分：Child-Pugh评分是临床应用于评估肝功能最广泛的评分系统。评分内容涵盖肝性脑病、白蛋白、胆红素、凝血酶原时间及腹水情况5个参数。Zheng等[26]认为此评分更适用于术前肝功的评估而非术后。有研究[27]显示，当合并严重门脉高压时，即使Child-Pugh A级肝功患者，在接受肝切除术的患者中，仍有35.3%的患者出现PHLF，6.3%的患者持续出现PHLF，2.1%的患者在术后3个月内因PHLF死亡(n=190)。该研究认为当患者合并严重门脉高压或其他影响肝功代偿疾病时，Child-Pugh评分并不能很好地预测患者PHLF的发生。同时，人血白蛋白可受认为输入外源性人血白蛋白影响，从而影响Child-Pugh评分结果。

胆红素-白蛋白评分(Albumin-Bilirubin，ALBI)：Child-Pugh评分受各个参数截点值影响，如血清胆红素水平为50 μmol/L与500 μmol/L的评分均为3份，显然在同为Child-Pugh A级的患者中，血清胆红素水平为50 μmol/L的患者比血清胆红素水平为500 μmol/L的患者肝功储备更好。2015年Johnson等[28]提出了一种新的评分标准，即胆红素-白蛋白评分：ALBI评分=log10胆红素(mol/L)×0.66+白蛋白(g/L)×0.085，并按照死亡的危险程度(小于25%，25%～90%，大于90%)分为三级 ：ALBI1级得分≤-2.60；-2.60-1.39。此评分消除了诸如腹水和脑病等在Child-Pugh评分中的主观变量。并在此后被多个学者验证其应用价值。且较Child-Pugh对肝功储备的评估可能更具价值。在一项Child-Pugh评分和ALBI评分预测PHLF的研究[29]中显示，肝功能Child-Pugh评分和ALBI评分对应ROC曲线下面积分别为0.642(95%CI：0.554～0.731)和0.813(95%CI：0.744～0.882)，ALBI评分对肝癌患者PHLF的预测价值较Child-Pugh评分更有价值(P<0.05)。其预测PHLF的灵敏度为68.5%，特异度为86.9%。随着ALBI评分的应用增加，其被发现不仅可用于预测PHLF的发生，随着ALBI分级增加，PHLF的概率增加，其预测PHLF的预测效能也显著优于其他评价方法[29～31]。

但也有研究者[32]认为，血清白蛋白半衰期约19天，当肝脏损害不明显时，可在一定时间内保持不变，同时血清白蛋白水平可受到人为因素影响，外源性静脉输入人血白蛋白可在短期内提高其浓度，故在实际应用中也存在一定不足，当然，在所有涉及这类可受静脉营养改善的指标的评估方法都存在这样的不足。

MELD评分：MELD评分最早被用于评估肝硬化患者行TIPS后的短期预后，并证实了MELD评分可以预测终末期肝病的死亡率。其涉及的评估参数包括血清肌酐、INR 及胆红素，后为了应用方便，改良为R=3.8×loge[胆红素(mg/dl)]+11.2×loge(INR)+9.6×loge[肌酐(mg/dl)]+6.4(病因：胆汁性或酒精性 0，其他 1)。其具有简单、客观等优点。但血清肌酐、INR等易受肾脏疾病或血液系统疾病等因素的影响。有研究[26]认为，将MELD作为PHLF的预测方法，有效性欠佳，因为在其研究中80%的死亡患者的评分低于11分。近来有观点[33]认为MDLD评分联合标准残肝体积预测术后肝衰优于单独使用MELD评分。

肝脏体积和术后残肝体积比：通过CT或MRI等影像资料进行三维立体成像，测量拟切除肝脏体积和残余肝脏体积比，可以精准规划手术方案，对无肝硬化患者，残余肝体积比应控制在 20%～25%，若手术切除范围进一步扩大，残余肝体积比<20%，PHLF的发生风险将明显提高。对于肝硬化患者，残余肝体积比<40%是术后PHLF发生的危险因素，相关研究[18]表明轻度肝硬化患者在切除4个及上肝段、中度肝硬化患者行大肝切除术、重度肝硬化或门脉高压患者切除2个及上肝段时PHLF有较高的发病率。对于本就存在肝功储备及再生能力欠佳的乙肝相关性肝癌患者，术前测定肝脏体积和残肝体积比、合理规划手术切除范围可以保留足够的残余肝脏以维持正常的肝脏生理功能，是避免PHLF发生的重要准备。我国精准肝切除术专家共识[34]指出：实现肝切除安全限量是降低PHLF发生率的有效方法。

此外，患者术前合并其他疾病的患者，如糖尿病、脂肪病变等代谢性疾病等，应当积极控制合并症，改善患者术前身体状况。

4 结论

关于PHLF的定义与诊断，目前依然尚无统一定论，全球范围内，认可度较高的依然是“50-50”标准、峰值胆红素标准及ISGLS标准。乙肝相关性肝癌患者在合并慢性乙肝的基础上，可进展为肝硬化，肝功能慢性受损，在遭受手术打击的情况下，发生PHLF的风险更高，预后将更差，这就意味着更加准确的诊断标准能够及早地识别PHLF的发生，并使得临床医生及时控制PHLF进一步进展，有效降低此类患者术后死亡率，改善其生存质量与延长生存周期。

综上所述，对于乙肝相关性肝癌患者需严格掌握手术指针及禁忌证，术前积极治疗合并症，正确评估肝功储备及残肝体积比；根据肝硬化程度合理规划肝脏切除范围、控制术中出血量；术后密切监测肝功指标及全身其他系统变化并及时处理，避免PHLF发生。