白细胞介素-6在IgA肾病中的作用

宋信柔，陈思培，李贵森△

(1.电子科技大学医学院，四川 成都 610000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院肾内科/肾病研究所，四川 成都 610072)

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是全世界最常见的引起原发性肾小球肾炎的疾病[1]，IgA肾病的发病机制未明，近年来，“多重打击学说”被广泛接受，即免疫复合物沉积于肾小球引起肾脏损伤[2]。在临床上，IgA肾病常发生于微生物感染后[3]。白细胞介素-6(IL-6)是常见的促炎细胞因子[4，5]，有研究发现IL-6与IgA肾病相关[6]，研究IL-6在IgA肾病发生及疾病进展中的作用，将抗IL-6的药物应用于临床，将为IgA肾病的治疗提供了一种新思路。

1 IL-6影响免疫复合物的形成

人类IgA有两种类型，IgA1与IgA2，肾小球系膜中沉积的大部分是IgA1，在IgA1的CH1及CH2功能区之间的铰链区存在独特的O-多聚糖结构。目前已知的几种核心O-多聚糖结构中，最常见的是以N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine，GalNAc)作为初始糖连接在铰链区的丝氨酸或苏氨酸残基上，接着半乳糖通过β-1，3 糖苷键连接到GalNAc上，唾液酸再通过α-2，6键或α-2，3键连接到GalNAc或Gal上[7]。“多重打击学说”提出IgA肾病的发病是由于半乳糖缺乏的IgA1(Galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)过量生成，引起机体发生自身免疫反应，产生针对于Gd-IgA1的抗体(anti-Gd-IgA1 autoantibodies，auto-Ab)，Gd-IgA1-auto-Ab免疫复合物沉积于肾脏系膜后激活补体的替代途径，导致肾小球发生局部炎症、细胞增殖，最终导致肾小球的纤维化[8]。

Gd-IgA1的合成与IgA肾病的发生密切相关，IL-6可以通过影响Gd-IgA1的形成来影响IgA肾病的病程。Gd-IgA1的形成需要多种酶的参与，始于GalNAc附着于铰链区的丝氨酸或苏氨酸上，20个N-乙酰半乳糖胺基转移酶(N-acetylgalactosamine-transferases，GalNAc-Ts)催化了这一过程，GalNAc-T2是主要的GalNAc-T酶，负责启动IgA1-O-的糖基化过程，接着Gal在半乳糖基转移酶(core1 β1，3-galactosyltransferase，C1GalT1)的作用下结合到GalNAc残基上，在ST3(sialyltransferase3)Gal-I及ST6GalNAc-II的作用下，唾液酸进一步修饰Gal和GalNAc的残基[7]。Suzuki等使用8种不同的细胞因子刺激从人体内分离的产IgA1的B淋巴细胞，发现经IL-6刺激的细胞系中ST6GalNAc-II活性增加，C1GalT1活性降低，这使IgA1的GalNac端唾液酸化增多，半乳糖化减少，引起Gd-IgA1增多[9]。

IL-6作为一种包含184个氨基酸的四螺旋蛋白，最初是作为一种促B细胞分化的细胞因子被发现的，因为它参与B淋巴细胞的分化过程并且能影响IgG的合成。许多IL-6转基因小鼠的最终死因为浆细胞瘤，SHIP-/-(Src homology 2 domain-containing inositol 5-phosphatase)动物表现出随年龄增加的循环IL-6的升高，B淋巴细胞生成随之减少，此机制尚不清楚。Nakamura等通过构建SHIP-/-小鼠的模型，发现了随着SHIP-/-小鼠血清中IL-6水平升高，血清IgG水平也伴随升高[10]。

2 IL-6的促炎反应

IL-6参与T细胞分化，调节T细胞向CD4+T细胞分化，包括Treg细胞和及Th17细胞，具体来讲，IL-6会促使T细胞向Th17细胞分化并且通过STAT3(signal transducer and activator of transcription 3)通路抑制Treg的产生，而Th17细胞具有分泌多种促炎细胞因子的功能，如IL-17，可以引起多种炎症反应[11，12]。目前，已知的IL-6家族的细胞因子有10种，除IL-31外，这些细胞因子均以gp130(glycoprotein 130)作为信号传导复合物的受体传导信号，这种蛋白在几乎所有细胞膜表面均可表达，在IL-6引起的信号传导通路中，IL-6首先和细胞膜表面的IL-6受体(IL-6 receptor，IL-6R)形成复合物，接着复合物结合到gp130上，引起gp130发生聚合反应，JAK(Janus kinases)/STAT3和SHP2/Gab/MAPK(SH2 domain-containing phosphatase 2 /Grb2-associated binder/mitogen activated protein kinase)是gp130信号传导的两条主要通路，信号继续传导可以引起组织及器官的生理及病理反应。值得注意的是，只有少数几种细胞类型，例如中性粒细胞、巨噬细胞、CD4+T细胞、足细胞和肝细胞在细胞表面才表达IL-6R，IL-6通过与细胞膜表面的IL-6R结合随后与细胞膜上的gp130结合启动细胞内信号转导，这被称为IL-6的经典信号通路[13]。

细胞因子的可溶性受体可以作为激动剂或拮抗剂参与细胞因子信号的传递过程。如TNF-α和IL-1α的可溶性受体可以通过中和抑制其配体的活性而起到拮抗剂的作用。人IL-6的可溶性受体(soluble IL-6 receptor，sIL-6R)广泛存在于血液中，对于细胞表面不表达IL-6R的组织而言，IL-6可以先通过与sIL-6R结合后再与细胞膜表面的gp130结合，引起信号的转导，这种转导方式被称为IL-6的反式信号通路[14]。

就IgA肾病而言，IL-6主要是通过介导反式信号通路来引起系膜的病理变化。肾小球系膜细胞的表面可以表达gp130，但不表达IL-6R，当系膜细胞同时受到到血液中的IL-6及sIL-6R作用时，会促使系膜细胞合成并释放单核细胞趋化蛋白-1，这种蛋白可以使单核细胞聚集于系膜区引起局部发生炎症反应，同时，IL-6还可以通过促进系膜的增殖、系膜基质聚集及硬化来参与系膜的病理过程，这对IgA肾病的发生及进展都至关重要。

3 IL-6作为生物标志物

在诊断为IgA肾病的患者中，有15%～20%的患者在发病后10年内进展为终末期肾病，30%～40%的患者在20年内进展为终末期肾病[15]，因此预测哪些患者在诊断时最有可能进展为终末期肾病对IgA肾病的治疗意义重大[16]。在临床上，预测疾病进展的标志物有很多，如肾小球滤过率、蛋白尿、高血压都可以预测疾病的预后，近年来，许多研究发现Gd-IgA1及相关的抗体对IgA肾病也有预测作用[17，18]。IgA肾病的确诊有赖于肾脏穿刺活检，但它是一种侵入性手术，并且许多病人有肾活检的禁忌证，所以具有诊断和预测预后意义的IgA肾病无创标志物的发现具有重要价值。Harada等[19]随访了59例IgA肾病患者尿IL-6的变化，发现与44例稳定期患者相比，15例进展期的患者尿IL-6水平明显升高，并且发现若IgA肾病患者初诊时尿IL-6水平超过2.5 ng/天，与那些尿IL-6水平低于1 ng/天的患者相比，其疾病进展的风险高出7～8倍。Segarra等[20]对58例IgA肾病患者的尿IL-6及EGF进行了随访，发现IgA肾病患者的尿IL-6及EGF含量与肾脏纤维化密切相关，这进一步提示长期随访尿IL-6及EGF可以预测IgA肾病的疾病进展。

4 结论及展望

IgA肾病的发病机理很复杂，循环免疫复合物的产生对IgA肾病的发病有重大影响。IgA肾病的患者常于微生物感染后出现肉眼血尿，IL-6作为一种常见的促炎细胞因子，可以通过影响C1GalT1和ST6GalNAc-II的活性影响Gd-IgA1的合成，可能通过影响B淋巴细胞的分化影响抗Gd-IgA1的IgG产生，进而影响循环免疫复合物的生成，对IgA肾病的发病有重要的作用。IL-6与sIL-6R结合后可以在系膜细胞表面与gp130形成复合物，启动系膜细胞内的信号转导通路，引起单核细胞聚集，导致肾脏发生局部的炎症反应，损伤肾脏。同时，IL-6作为一种生物标志物，尿IL-6可以预测疾病的进展，对IgA肾病是一种有效的无创辅助诊断手段。

托珠单抗(tocilizumab)是一种针对于IL-6R的单克隆抗体，它可以通过干扰IL-6与细胞膜上或可溶形式的IL-6R结合来阻断IL-6诱导的信号转导通路。托珠单抗已经在100多个国家被应用于自身免疫性疾病的治疗，特别是类风湿关节炎的治疗，疗效确切[21]。但目前尚未见将托珠单抗应用于IgA肾病动物模型的报道，也未见有相关的临床随机对照试验。IL-6参与IgA肾病的发病及疾病进展，通过应用药物如托珠单抗阻断IL-6介导的信号通路将为IgA肾病的治疗提供一种新思路。此外，sgp130可以中和gp130，抑制IL-6引起的反式信号通路[22]，将sgp130应用于临床及IgA肾病的治疗也有待进一步的研究。