生长分化因子15在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的研究进展

刘静文，陈绍平

(1.川北医学院，四川 南充 637000；2.川北医学院附属医院呼吸内科，四川 南充 637000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)其临床表现为不完全可逆的气流受限状态，气流受限具有进行性发展的特点，其发病机制尚未明确，肺部炎症、氧化应激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡等在慢阻肺的发病中起重要作用。近年来发现COPD患者血浆生长分化因子15(growth differentiation factor15，GDF-15)水平升高，并且在COPD恶化期间进一步升高[1，2]。本文对GDF-15对COPD患者发生发展的调控机制研究的最新进展进行总结。

1 GDF-15的功能

GDF-15是Bootcov[3]等1997年首次从人骨髓单核细胞系cDNA文库中分离出来的，它含有7个保守的半胱氨酸残基，形成一个半胱氨酸结，这是转化生长因子-β超家族的标志。GDF-15主要以无活性的前体蛋白形式分泌，而且其结构域附着在细胞外基质，研究发现前蛋白转化酶(recombinant proprotein convertase subtilisin/kexin-type，PCSK)家族的三个成员，即PCSK3、PCSK5和PCSK6能够有效地切割GDF-15前体，从而使其成熟[4]，在胎盘滋养层细胞中，通过基质金属蛋白酶-26(matrix metalloproteinase-26，MMP-26)进行加工和成熟[5]。GDF-15是一种应激诱导的细胞因子，受白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)和巨噬细胞集落刺激因子-1(MSF-1)等多种炎症或应激相关蛋白的调节，提示其具有复杂的组织特异性调节[3]。生理状态下血清中GDF-15水平极低，除在前列腺及胎盘中可检测到高表达的GDF-15，多数器官几乎没有表达。特殊生理病理下，如手术、缺血、缺氧、炎症反应和氧化应激等引起的心[6]、肺[2]或肝[7]等受累组织器官GDF-15的表达会明显增加。

2 GDF-15预测COPD患者急性加重

2.1 GDF-15有望成为一种新的预测COPD急性加重的生物标志物多因素Logistic回归分析显示[1]，GDF-15是慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的独立预测因子。在受试者工作特性分析中，GDF-15识别AECOPD的曲线下面积达到了0.78，该研究显示，GDF-15是一种比C反应蛋白更敏感的新的AECOPD血液标志物。GDF-15与COPD 严重程度、恶化及预后相关，与健康对照者相比，稳定期COPD患者的循环GDF-15浓度高2.1倍。进一步研究结果显示，在COPD患者中，高水平的GDF-15与更高的年加重率、死亡率以及最大呼气量和用力肺活量的下降幅度增加有关[2]，近年来，研究表明其表达是由 COPD 的关键特征诱导的，包括缺氧、细胞内氧化应激和炎性细胞因子增加等因素，但GDF-15产生的调控途径尚未完全阐明，其与COPD之间的关系值得深入研究。

2.2 GDF-15升高与香烟烟雾(CS)暴露引起肺部炎症有关吸烟是COPD发展的主要原因和最重要的危险因素。GDF-15升高与CS暴露引起肺部炎症有关，这已被Varhamme等[8]在一项研究中证实，该研究发现：①COPD患者和非COPD吸烟者的痰上清液和肺组织中GDF-15水平均高于从不吸烟者；②体外培养的CS暴露的人支气管上皮细胞培养物与空气暴露的人支气管上皮细胞培养物相比，GDF-15的表达和分泌增加，暴露于CS的小鼠肺中GDF-15水平升高。③GDF-15缺乏减轻了CS诱导的肺部炎症。该研究结果恰好解释了Freeman等[9]的另一项研究，由于CS暴露增加了GDF-15的表达，使COPD 患者易于感染呼吸道病毒并导致其肺部疾病的急性加重。然而，在其他急性肺损伤的实验模型中，GDF-15被证明是保护性的，表明它可能是人体防御反应的一部分。Herter等[10]研究结果表明，在呼吸机诱导的肺损伤模型中，GDF-15通过减少血小板-中性粒细胞聚集物的形成而减轻肺损伤。

2.3 GDF-15在气道黏膜免疫方面作用在Wu等[11]研究中，CS诱导 GDF-15通过激活素受体样激酶途径促进细胞衰老，并增加气道上皮细胞中p21、p16和高迁移率族蛋白-1等细胞衰老标志物的表达。GDF-15通过激活纤毛上皮细胞中的磷酸肌醇3激酶促进粘蛋白的产生，凸显了GDF-15在气道黏膜免疫方面新作用[12]，以此为靶点和切入点，可在增强气道黏膜免疫方面提供新的思路和方法。

3 COPD相关并发症

3.1 GDF-15与COPD患者肌肉萎缩有动物研究表明，GDF-15在COPD患者体内促进肌肉消耗[13]。这已被Bloch等在研究中证实，该研究调查GDF-15和微RNA(microRNAs，miRNA)在重症监护病房获得性无力患者中的表达，结果显示，GDF-15可能通过抑制miRNA的表达而增加对转化生长因子-β信号的敏感性，从而促进肌萎缩，本研究提示GDF-15以及相关的miRNA可作为潜在的治疗靶点[14]。另一方面有研究报道[15]GDF-15在体外对肌肉的影响可能是由转化生长因子-β激活激酶1(TGF-β activated kinase-1，TAK1)激活介导的蛋白质水解引起，TAK1抑制剂有望成为防止肌肉丢失的一个有吸引力的靶点。

3.2 GDF-15与COPD患者恶病质恶病质是一种以虚弱、进行性体重减轻、肌肉消耗为特征的消耗综合征，恶病质与COPD患者死亡风险增加有关。有研究发现GDF-15升高在动物模型中持续引起恶病质。Johnen等在小鼠模型中证明GDF-15通过下丘脑中枢激活而产生类似作用[16]。这已被另一项研究进一步证实，脑干胶质细胞源性神经营养因子(Glial cell derived neurotrophic factor，GDNF)样受体α(GDNF receptor alpha-like，GFRAL)为GDF-15特异性受体，介导厌食和消瘦[17]，GDF-15-GFRAL通路已成为能量平衡和厌食症的重要调节通路。因此，GDF-15-GFRAL信号通路被认为是恶病质和肥胖的重要治疗靶点[18，19]。由此可进一步推断GDF-15中和是减轻化疗副反应如厌食、呕吐的一种潜在的治疗方法，未来的研究应该探讨 GDF-15的厌食作用是否完全解释了它在恶病质中的作用，同时需更多临床研究来证实。

3.3 GDF-15与COPD患者代谢紊乱代谢综合征是指人体蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是导致糖尿病、心脑血管疾病的危险因素。有研究发现，72%的COPD患者患有代谢综合征，与无代谢综合征的患者相比，前一年的恶化次数明显更多，高血压、高脂血症和高血糖的发生率也明显更高[20]。Bao等研究发现，GDF-15与糖尿病发病率呈正相关，GDF-15可能有助于识别有突发糖尿病风险的人[21]。Chrysovergis等[22]发现GDF-15增加了胰岛素敏感性，具有调节体重和组成的关键作用。血糖升高时，血清GDF-15浓度有明显升高，说明血清GDF-15可能与以高血糖为临床表现的疾病存在某些关联。近日，Nature上发表了一项研究，二甲双胍可提高循环中GDF-15的水平，进而阻止了高脂饮食诱导的体重增加，但在缺乏GDF-15或其受体GFRAL的小鼠中却没有[23]，进一步佐证了GDF-15是一种与能量平衡有关的炎症细胞因子。

4 总结与展望

综上所述，GDF-15在COPD中有着多重作用，影响着COPD患者的呼吸功能和营养代谢，并且有调节免疫及促进炎症双重效应，可能成为急性加重期重要的炎性标记物，对COPD患者病情严重程度的评估及预后有重要价值，为COPD的诊治带来新进展。但GDF-15与细胞表面受体或这些受体远端的信号传导途径可能因细胞类型的不同而不同。确认GDF-15受体在肺实质和炎性细胞类型中的性质和作用是一个关键的研究目标。