硬膜外相关产时发热的机制研究进展

李 霞，田黎丽，魏新川△

(1.川北医学院研究生院，四川 南充 637000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院麻醉科，四川 成都 610000)

越来越多证据表明硬膜外镇痛可以极大缓解产妇的疼痛，并且是最安全有效的缓解疼痛方式[1]。随着产妇硬膜外镇痛(Epidural anesthesia，EA)的应用增多，其并发症硬膜外相关产时发热(Epidural-related maternal fever，ERMF)也受到了极大地关注。硬膜外镇痛相关产时发热(ERMF)指分娩期间接受硬膜外镇痛的产妇产时发热发生率增加，目前对于发热的温度没有明确的界定，但大多数以38 ℃为界限，其发生率在15%～26%[2～5]。现在ERMF的原因尚未明确，可能的发热机制有感染、无菌性炎症、阿片类药物、局麻药和体温调节中枢等，其中最可能的机制是局麻药的使用。

1 感染

感染性发热指病原性微生物进入羊膜腔引起羊水、胎膜、绒毛膜、胎盘的感染，多表现为急性宫腔内感染，在排除上呼吸道和泌尿道感染后，根据病原学检查找到相应病原菌或PCR技术找出病原菌对应核酸最终确诊。传统的观点认为只有当胎盘合并炎症时，硬膜外分娩镇痛才会和发热有一定相关性，从而推测产妇发热是由于感染引起，但缺少胎盘病原学证据[2]。并且使用硬膜外镇痛的产妇会导致产妇产程的延长[3，4]，也增加了感染的概率，此外，有感染或炎症的产妇，更容易选择分娩镇痛[4]。如果发热由感染引起，那么预防性使用抗生素会显著减少产时发热率。但有一项纳入了400名初产妇的双盲、安慰剂对照实验[6]的研究发现：虽然发热的产妇更容易有胎盘中性粒细胞浸润，但是预防性使用抗生素并没有减少产妇的发热率和胎盘中性粒细胞浸润程度，因此证明ERMF不是感染源性的。到目前为止，临床上并没有找到确切的证据证明ERMF是感染源性的或者接受硬膜外镇痛的产妇更容易发生感染。也有研究发现施行分娩镇痛不增加剖宫产率[7]。因此，没有证据表明ERMF和感染有一定的相关性。

2 无菌性炎症

炎症被认为是早产和分娩发动的重要因素，是产程的活化剂[8]。无菌性炎症指非微生物引起的，而是由体内组织损伤后释放的内源性致炎因子引起的一种特殊的炎症状态[9]，相应的致炎因子在血液中的浓度会影响产妇的发热率，目前研究过的致炎因子包括白介素(IL-1、IL-6、IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、肿瘤坏死因子-β(TNF-β)和干扰素-β，其中致炎因子IL-6研究最多并被认为是对产时发热起关键性作用的因子：施行分娩镇痛以前血液中IL-6的浓度越高(大于11 pg/ml)，产妇发热率越大，且产妇血清IL-6浓度随产程增加而增加，特别是EA时长≥6 h的产妇，发热率增加[10]。施行分娩镇痛的产妇较没有施行分娩镇痛的产妇血清平均IL-6浓度高、产程长[11]，因此ERMF可能和IL-6浓度有密切相关性。一项随机双盲安慰剂对照实验[12]证明了静脉使用大剂量类固醇糖皮质激素可以显著减少产妇发热率和胎盘炎症，但预防性地使用抗生素[6]、扑热息痛[13]或者硬膜外使用激素[14]并不能减少产妇发热率。一项2016年发表的综述也得出了ERMF的原因可能是无菌性炎症所致的结论[15]。综上，产时发热很可能是施行硬膜外分娩镇痛后内源性致炎因子IL-6释放增多引起的一种无菌性炎症状态。但施行硬膜外分娩镇痛大致包括穿刺、置管、镇痛药的使用三个步骤，具体哪一过程引起内源性致炎因子增多尚需进一步论证。

3 药物的影响

3.1 阿片类药物阿片类药物联合局部麻醉药是目前临床常用的硬膜外分娩镇痛方案。那么芬太尼是否是引起发热的危险因素呢？有一项研究通过静脉使用IL-2诱导健康志愿者发热，再将其分为四组，通过不同对照实验发现：芬太尼组减少了志愿者核心温度[16]，甚至可以抑制发热。Jeffrey也发现阿片类药物不能使产妇体温升高[17]。在一项随机对照实验中发现，EA组相较静脉使用瑞芬太尼组发热率更高[18]。以上研究证明了产妇发热和使用阿片类药物无关，甚至阿片类的药物的使用可以减少产妇的发热率。

3.2 局麻药物硬膜外分娩镇痛常用的局麻药为罗哌卡因和布比卡因。在最近的Wohlrab的一项研究中发现[19]：罗哌卡因可以介导细胞的凋亡，0.01%罗哌卡因通过作用于人脐静脉内皮细胞1小时就可引起IL-6的释放增多，24小时引起IL-8的释放增多。而IL-6、IL-8是引起ERMF的关键因子，在一项实验中发现不同浓度的罗哌卡因引起的发热率也有所不同，低浓度的罗哌卡因发热率低于高浓度的罗哌卡因[20]。同样布比卡因也被发现可以通过减少细胞凋亡蛋白酶-1的活化、增加细胞内单核细胞量来介导发热[21]，因此局麻药的使用可通过诱导细胞因子的释放增多引起产妇发热。且Lee等发现同样硬膜外使用芬太尼的产妇中，左旋布比卡因组发热率大于罗哌卡因组[22]，证明了不同种类、浓度局麻药对产妇发热存在不同或相对有差异的作用机制，但其具体机制需进一步探讨。

3.3 右美托嘧啶右美托嘧啶是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有中枢性抗交感作用。由于其具有镇痛、镇静作用，且无呼吸抑制等副作用，近年来已陆续用于产科麻醉[23]，有随机对照试验发现使用右美托嘧啶可以减少产妇的疼痛评分、局麻药物的使用和产妇的发热率[24]，但目前尚无关于其减少产妇发热率原因的研究。

4 体温调节中枢

人体主要体温调节是通过颤抖、动静脉分流血管舒缩和发汗完成的。EA可降低颤抖的阈值，但仅通过颤抖很难监测到体温的变化[25]。EA所用的局麻药可通过阻滞交感神经引起产妇下半身血管扩张导致热量重新分配，上半身的血管会反射性的收缩以减少热量的发散，且疼痛缓解以后可通过减少过度通气和出汗来减少热量的消耗[26，27]，可致机体散热减少。在EA早期，首先阻滞温觉感受器使冷觉感受器受到持续的刺激，可致机体产热增加。与此同时，机体温觉感受器的阈值增加，机体产热和散热的失衡导致发热，理论上可能导致机体发热。但有研究指出：EA只改变了机体外周温度，并没与改变其核心温度[28]。临床上，接受硬膜外麻醉的非产科患者和接受硬膜外麻醉行剖腹产的产妇都没有观察到体温升高的现象，而仅在施行硬膜外分娩镇痛的产妇中发现了体温升高这一特殊现象，可能此类产妇存在特殊的生理病理机制，尚需进一步研究。

5 施行EA时的穿刺、置管

创伤后会引起IL-6、C-反应蛋白等炎症因子的上调，且这些炎症因子是创伤严重程度的敏感性指标，严重的创伤甚至可以引起全身性无菌性炎症反应。硬膜外分娩镇痛时的穿刺、导管的留置虽为有创性操作，不可避免的会引起炎症因子的释放，但此类操作引起的创伤大小、炎症因子的释放程度有待进一步论证，并且论证此观点存在伦理问题，目前尚无相关研究结果。

6 总结和展望

ERMF可能的原因有感染、无菌性炎症、阿片类药物和局麻药的使用、体温调节中枢、施行硬膜外穿刺时的有创操作等，其中最受关注或最有可能的发热机制是局麻药的使用，但是也需要进一步的探索其病理生理机制。结合目前的研究报道，未来研究主要是针对区分哪类产妇对ERMF更具易感性、宫内感染性发热和非感染性ERMF发热和ERMF发热机制，进而得出准确的预防和诊疗措施。